诺弥可（咪康唑口腔贴片）

Miconazole Muco-adhesive Buccal Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2020年12月29日

成份

本品活性成份为咪康唑。

化学名称：1-[(2RS)-2-[(2,4-二氯苄基)氧]-2-(2,4-二氯苯基)乙基]-1 H-咪唑

化学结构式：

及其对映异构体

分子式： C₁₈H₁₄Cl₄N₂O

分子量：416.13

规格

50mg

适应症

用于成人口咽念珠菌病的局部治疗。

用法用量

请勿咬碎、咀嚼或吞咽!

牙龈用药

正确使用说明：

必须应用于上牙龈部位,位于切牙正上方，切牙是指紧邻门牙的牙齿。最好于早晨刷牙后用药。

•使用本品前,先定位用药区域,即上颌切牙上方牙龈。

•打开药瓶，取出一片药片。从药瓶中取出后立即使用。药片一面凸面，另一面刻有“L”标识。

•将凸面朝向牙龈方向置于上颌切牙上方牙龈上。

•从上唇外用手指轻按药片 30 秒，使药片粘在您的牙龈上，此后几分钟避免用舌头接触药片。

•保持药片附着在牙龈上直至药片溶解

药片的形状会因为吸收唾液而变化，以便与牙龈的形态吻合。

注意每次使用本品时请严格遵照您的医师或药剂师的医嘱。

本品使用期间可正常饮食。

如有疑问请向您的医师或药剂师咨询。

用量：
仅供成人使用。每日一次，一次一片。

肾损伤患者的用量无需调整。

疗程

14 天。

禁忌

1、 对活性成分（咪康唑）、其它类似抗真菌成分或本品中所含的其它某种成分过敏者禁用。

2、 对牛奶及奶制品过敏的患者禁用。

3、 肝功能不全（肝功能障碍）者禁用。

4、 正在服用以下药物的患者禁用本品：口服抗凝药（延缓血液凝固的药物），磺脲类降糖药（治疗糖尿病的药物），西沙必利（治疗胃食管返流病的药物），匹莫齐特（治疗精神疾病的药物），以及麦角生物碱：麦角胺、双氢麦角胺（治疗偏头痛的药物）。

5、罕见的遗传性半乳糖不耐受、 Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁用本品。

注意事项

使用咪康唑产品（包括本品）的患者曾报告过敏反应，包括速发过敏反应和超敏反应。一旦出现超敏反应体征，应立即停用。

没有关于咪康唑与其他唑类抗真菌药交叉过敏的信息。应对有唑类药物过敏史的患者进行监测。

• 请勿吮吸、咀嚼或吞咽药片。

• 如果您意外吞咽下药片, 请饮一杯水。如果是在用药后 6 小时内吞咽的，可重新放置一片新的药片到牙龈（只能换药一次）。

• 每次用药交替使用两侧的牙龈。

• 如果药片从牙龈处脱落，并且是在用药后 6 小时内的，可将药片重新放置。如果重新放置药片不能粘贴到牙龈上的，可重新放置一片新的药片到牙龈（只能换药一次）。

• 如果用药后 6 小时或以上发生药片脱落或被意外吞咽，需等待到次日才能重新用药。

• 放置药片后避免触摸或按压药片所在处

• 放置药片后请避免咀嚼口香糖。

• 放置药片后刷牙时，请勿触碰药片。

• 放置药片后请小心漱口。

• 如果您感到口干，请在使用本品前湿润口腔。

在下次放置药片前，必须先清除之前本品药片的所有残余物。

避免佩戴妨碍放置药片的上颌假牙。

本品对于广泛或融合性口咽念珠菌病患者的临床治愈率较低。

本品含有乳糖。如果对某些糖类不耐受，在使用本品之前请向医生咨询。

药理作用

药理作用

作用机制

咪康唑可通过干扰细胞色素 P450 的活性抑制真菌细胞膜必要组分–麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜、改变其通透性，导致细胞内物质外漏；咪康唑也可抑制真菌的甘油三酯和脂肪酸的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内活性氧含量升高，进而导致细胞亚显微结构的变性和细胞坏死。

体外、体内抗菌活性咪康唑对白色念珠菌（Candida albicans）以及近平滑念珠菌（C.parapsilosis）、热带念珠菌（C. tropicalis）有抗菌活性。尚未建立体外最小抑菌浓度（MIC）与临床疗效间的关系。

耐药机制

体外研究显示，某些念珠菌对一种吡咯类抗真菌药的敏感性降低同时也可能对其它吡咯类药物敏感性降低，提示有交叉耐药。

在念珠菌属中可能会产生对全身用药的三唑类药物的临床相关的耐药，耐药可能通过多种机制产生，如氨基酸的改变，和/或靶酶或多种外排泵蛋白的调控。在同一耐药分离株中可能有多种耐药机制。咪康唑的耐药折点（体外活性与临床疗效之间的相关性）尚未建立。

药代动力学

吸收和分布

唾液

18 例健康志愿者在颊粘膜处单次使用含 50 mg 咪康唑的口腔贴片，7 小时后唾液中咪康唑的平均峰浓度为 15mcg/mL。据此，可根据 AUC(0-24 h)（55.23mcg·h/mL）估计唾液中咪康唑的平均暴露量。健康志愿者唾液中咪康唑的药代动力学参数见表 3。

表 5.健康志愿者单次使用 1 片咪康唑口腔贴片 50 mg 后唾液中咪康唑的药代动力学（PK）参数（n = 18）

健康志愿者单次使用咪康唑口腔贴片 50 mg 后，平均可在颊粘膜上粘附 15 小时。

血浆

健康志愿者单次使用咪康唑口腔贴片 50 mg 后，提供的 157/162（97%）份样本中的咪康唑血浆浓度低于定量下限（0.4mcg/mL）。可测量的血浆浓度介于 0.5-0.83mcg/mL 之间。

在 40 例 HIV 阳性患者中评价了治疗 7 天后咪康唑的血浆浓度，结果均低于定量下限（0.1mcg/mL）。

代谢和排泄
吸收的咪康唑大部分被肝脏代谢，只有不到 1% 的给药剂量以原形经尿液排泄。
健康志愿者全身给药后的终末半衰期为 24 小时。咪康唑没有活性代谢产物。

食物影响
尚未进行正式的食物影响研究，但在临床研究中，患者在使用本品期间可正常饮食。

临床试验

国外进行的临床试验

HIV 感染患者研究

在有成人口咽念珠菌病（OPC）的 HIV 阳性患者中进行了一项比较咪康唑口腔贴片 50 mg 每日一次连用 14 天（n = 290）与克霉唑锭剂 10 mg 每日 5 次连用 14 天（n = 287）的随机、双盲、双模拟、多中心试验，评价咪康唑口腔贴片治疗 OPC 的有效性和安全性。75% 的患者未接受高效抗逆转录病毒治疗，5% 的患者 CD4 + 细胞计数小于 50 个/mm3，17% 的患者有既往 OPC 病史。平均病毒载量为 117,000 拷贝/mL。患者需有 OPC 症状和微生物学证据方可进入研究。大部分感染是由白色念珠菌（85%）引起，其次为热带念珠菌（9%）和近平滑念珠菌（3%）。约 2% 的受试者感染了念珠菌属多个菌种。

临床治愈（定义为在治愈检查(TOC)访视(第 17-22 天)时 OPC 体征和症状完全消退）和第 35-38 天（治疗结束后 21-24 天）时的临床复发情况见表 1。表中还报告了 TOC 访视（第 17-22 天）时的真菌学治愈（定义为根除(即没有酵母菌分离株)念珠菌属）情况。

表 1.HIV 感染患者在 TOC 访视时的临床治愈、真菌治愈和第 35-38 天的临床复发情况

头颈癌患者研究

在接受过放疗的头颈癌患者中进行了一项比较咪康唑口腔贴片 50 mg 每日一次连用 14 天与咪康唑口腔凝胶 125 mg 每日 4 次连用 14 天的开放性、随机、多中心试验，评价咪康唑口腔贴片 50 mg 的有效性和安全性。大部分感染是由白色念珠菌（71%）引起，其次为热带念珠菌（8%）。约 7% 的受试者感染了念珠菌属多个菌种。第 14 天时的治疗成功率（定义为基于盲态评估为完全缓解[念珠菌病灶完全消失]或部分缓解[口腔病灶程度评分与第 1 天的评分相比至少改善 2 分]）见表 2。表 2 还报告了第 30 天时的复发率和第 14 天评估的真菌学治愈情况。

表 2.接受过放疗的头颈癌患者第 14 天时的治疗成功和真菌学治愈情况

中国 OPC 患者的 III 期临床试验

共有 439 例受试者在该研究中接受了随机分组（咪康唑口腔贴片组：219 例受试者；斯皮仁诺组：220 例受试者），这些受试者接受咪康唑口腔贴片 50 mg（ + 斯皮仁诺安慰剂）或斯皮仁诺 100 mg 胶囊（ + 咪康唑口腔贴片安慰剂）每日一次治疗，持续 14 天治疗。随后对这些患者进行 14-16 天的随访（直到第 28-30 天）。

主要有效性终点是治疗结束时（第 14-15 天，对应访视 4）的临床治愈率。该研究设计为主要终点的非劣效性试验。

研究中还计划了多个次要终点，包括：访视 4 时的临床和部分缓解率；真菌有效性评价（访视 4 时显微镜下念珠菌培养的阴性率）；第 28-30 天的复发率；以及安全性评价等。

有效性结果（主要终点）：

-治疗结束时（访视 4，第 14-15 天），256 例受试者达到了临床治愈，临床治愈率为 63.4%。咪康唑口腔贴片组和斯皮仁诺®组分别共有 138 例受试者和 118 例受试者达到了临床治愈，咪康唑口腔贴片组和斯皮仁诺®组的临床治愈率分别为 68% 和 59%。两组之间的治疗差异为 9%（95%CI：-0.01,0.19,p<0.001）。由于 95%CI 的下限高于预定界值-15%，因此，咪康唑口腔贴片组相较于斯皮仁诺®的非劣效性得到证实。

-还对 PP（符合方案）分析集进行了主要有效性分析。在访视 4 时，247 例受试者达到了临床治愈，临床治愈率为 65.9%。咪康唑口腔贴片组和斯皮仁诺®组分别有 133 例和 114 例受试者达到了临床治愈，两个组的临床治愈率分别为 69% 和 63%。两组之间的治疗差异为 6%（95%CI：-0.04,0.16,p<0.001）。PP 分析集中的临床治愈率与 FAS（全分析集）的结果一致。

毒理研究

毒理研究
遗传毒性

咪康唑在体外 Ames 试验和小鼠体内骨髓微核试验中结果为阴性。小鼠腹腔注射给予咪康唑，可诱导精母细胞和骨髓细胞的染色体畸变，并且在低于或相当于临床剂量下即可导致精子形态异常。

生殖毒性

大鼠和兔分别静脉注射给予咪康唑 40 mg/kg 和 20 mg/kg（按照体表面积折算，约是患者吞服咪康唑口腔贴片的剂量的 8 倍），生育力未见损伤。

妊娠大鼠或妊娠兔经口给予硝酸咪康唑 ≥ 80 mg/kg，药物可透过胎盘屏障，并诱导胚胎-胎仔毒性（包括吸收胎数增加）。在以上剂量下，大鼠还可见妊娠期延长和难产，但在兔中未见此现象。大鼠和兔分别静脉注射给予咪康唑 ≤ 40 mg/kg 和 20 mg/kg（按照体表面积折算，约是患者吞服咪康唑口腔贴片的剂量的 8 倍），未见胚胎-胎仔毒性。在所有的采用咪康唑进行的动物试验中，均未见胎仔致畸的报道。

其它毒性

在局部耐受性试验（局部淋巴结过敏性试验和仓鼠颊粘膜局部耐受性试验）未见任何毒性。

上市许可持有人

VECTANS PHARMA

生产企业

Catalent Germany Schorndorf GmbH