诺维本（酒石酸长春瑞滨软胶囊）

药品说明书7个月前发布油菜花

119 0 0

Vinorelbine Tartrate Soft Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2014年8月1日|修改日期：2020年12月16日

成份

本品活性成份为酒石酸长春瑞滨

化学名称：3′,4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春碱二酒石酸盐

化学结构式：

分子式：C₄₅H₅₄N₄O₈·2(C₄H₆O₆)

分子量：1079.12

规格

（1）20 mg（按 C₄₅H₅₄N₄O₈计）；

（2）30 mg（按 C₄₅H₅₄N₄O₈计）；

适应症

本品适用于不可手术切…登录

用法用量

单药治疗：推荐方案为…登录

禁忌

已知对长春瑞滨、或其它长春花生物碱类、或本品中的任何成分过敏。

患有明显影响本品吸收的疾病。

既往有胃部或小肠切除的重大手术史。

嗜中性粒细胞计数<1500/mm³，或目前或最近（2 周内）发生严重感染。

血小板计数<100000/mm³。

需要长期氧疗的患者。

哺乳（见【孕妇及哺乳期妇女用药】节）

同时使用黄热病疫苗（见【药物相互作用】节）

注意事项

特别警告诺维本®软胶…登录

药理作用

长春瑞滨是长春花生物碱，可干扰微管组装。长春瑞滨的抗肿瘤作用主要是通过与微管蛋白作用，从而阻断中期有丝分裂。长春瑞滨还可能干扰：

氨基酸、环 AMP 和谷胱甘肽的代谢；
钙调素依赖性钙离子转运 ATP 酶活性；
细胞呼吸；
核酸和脂肪生物合成。在小鼠完整晶胚培养中，长春瑞滨在浓度为 2μM 时抑制了有丝分裂微管的形成，使细胞分裂停止在有丝分裂中期，但是在浓度为 40μM 时才会对轴突微管产生解聚合作用，表明长春瑞滨对有丝分裂微管为相对选择性。

药代动力学

对诺维本口服给药后全血中长春瑞滨的药代动力学参数进行了评估。

吸收

口服给药后长春瑞滨可迅速被吸收，T_max为 1.5-3 小时，给予 80 mg/m²后血药浓度的峰值（C_max）大约为 130 ng/mL。

绝对生物利用度大约为 40%，同时摄入食物不会影响长春瑞滨的暴露。

口服给予 60 和 80 mg/m²长春瑞滨时，其血液暴露量分别相当于经静脉给予 25 和 30 mg/m²长春瑞滨注射液

剂量增加至 100 mg/m²，长春瑞滨的血液暴露量亦成比例增加。

经静脉或口服给药后，其暴露量的个体差异类似。

分布

稳态分布容积较大，平均为 21.2L.kg^-1（范围：7.5-39.7L.kg^-1），该数据表明其组织分布广泛。

长春瑞滨与血浆蛋白的结合力弱（13.5%），与血细胞的结合力强，尤其是血小板（78%）。

长春瑞滨经肺部具有显著性吸收，肺部手术尸检的评估结果表明，其浓度比血清中高 300 倍。在中枢神经系统中未发现长春瑞滨。

生物转化

长春瑞滨的所有代谢产物均由 CYP 3A4 的同功酶细胞色素 P450 产生，除 4-O-脱乙酰基长春瑞滨可能是由羧酸酯酶产生。4-O-脱乙酰基长春瑞滨是唯一的活性代谢产物，主要在血液中可观察到。

未发现硫酸或葡糖醛酸结合物

清除

长春瑞滨的平均终末半衰期大约为 40 小时。血液清除率高，接近肝脏的血流速度，为 0.72L/h/kg（范围：0.32-1.26L/h/kg）。

本品经肾脏清除较少（小于给药量的 5%），主要是以原形药物排泄。胆汁排泄是主要清除途径，包括长春瑞滨原形及其代谢产物。

特殊患者组

肾脏损害：

肾功能损害对长春瑞滨的药代动力学影响尚未研究。然而，由于经肾脏清除较少，对于肾功能损害的患者无需降低长春瑞滨的用量。

肝脏损害：

轻度肝脏损害（胆红素<正常上限 1.5 倍，且 ALT 和或 AST 为正常上限的 1.5-2.5 倍）的患者口服给予 60 mg/m²长春瑞滨后，以及中度肝脏损害（胆红素为正常上限的 1.5-3 倍，无论 ALT 和 AST 的水平）的患者口服给予 50 mg/m²长春瑞滨后，其药代动力学参数未有变化。未有重度肝脏损害患者的相关数据，该类患者不推荐使用诺维本。

老年患者

在患有非小细胞肺癌的老年患者（ ≥ 70 岁）中进行的一项口服长春瑞滨的研究表明，长春瑞滨的药代动力学参数不受年龄影响。但由于老年患者较为虚弱，因此增加诺维本软胶囊的剂量时应谨慎。

药代动力学/药效学关系

已证实在血液暴露与白细胞或多形核中性粒细胞（PMNs）减少之间存在强相关性。

临床试验

非小细胞肺癌（NSCLC）

国外研究

一系列 II 期临床试验，以及一项 III 期临床试验中研究了诺维本®软胶囊的活性。

单药治疗

一项 II 期随机（2：1）临床试验 PM259 97 CA 205 J1，115 位 NSCLC 患者中评估了以推荐剂量为 60-80 mg/m²/周的诺维本®软胶囊和 30 mg/m²/周的静脉注射长春瑞滨作为一线治疗的有效性和安全性。ITT 人群中，口服组的缓解率为 11.7%[95%CI：5-19]，静脉输注组的缓解率为 10.5%[95%CI：1-20]，PFS 的中位持续时间，口服组为 3.3 个月，静脉输注组为 2.1 个月，中位总生存期，口服组为 9.4 个月，静脉输注组为 7.9 个月。

联合用药

在一项 III 期研究（PM259 CA 301 J1）中，对第 1 天给予长春瑞滨注射剂和第 8 天给予诺维本®软胶囊（NP）与多西他赛（DP）和顺铂联合用药一线治疗晚期 NSCLC 的有效性进行比较。在 381 位随机化和接受治疗的患者（ITT 人群）中，主要疗效终点至治疗失败时间（TTF）在 NP 组为 3.22 个月（95%CI[2.96-4.24]），DP 组（p = 0.20）为 4.11 个月（95%CI[3.45-4.50]）。NP 组中位生存期为 9.9 个月（95%CI[8.41-11.6]），DP 组为 9.8 个月（95%CI[8.80-11.5]），一年生存期 NP 组和 DP 组分别为 39.8%（SD±3.87）和 40.9%（SD±3.7）。

另外的三项开放 II 期研究（PM259 CA 202 J1，PM259 CA 206 J1，和 PM259 CA 201 J1）评价诺维本®软胶囊联合 CDDP 或 CBDCA 对 164 位 NSCLC 患者的有效性和安全性。联合 CDDP 治疗方案的缓解率为 25%-30%，中位 OS 为 8.9-10 个月。联合 CBDCA（PM259 CA 201 J1）的缓解率为 15%，中位 OS 为 9.3 个月。

中国研究

在 132 位患有不可手术切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中进行了一项 II 期随机（1：1）研究，比较诺维本®软胶囊（第一个疗程的第 1 天和第 8 天给予 60 mg/m²，3 周为一疗程，后续疗程第 1 天和第 8 天给予剂量增至 80 mg/m²）与顺铂联合治疗（A 组）和长春瑞滨静脉注射液（第一个疗程的第 1 天和第 8 天给予 25 mg/m²，3 周为一疗程，后续疗程第 1 天和第 8 天给予剂量增至 30 mg/m²）与顺铂联合治疗（B 组）的疗效和安全性。主要疗效终点为客观缓解率。独立审评委员会（IRP）评价结果显示，在 131 位接受随机分组治疗的患者中，A 组中 25.8% 的 66 位患者（95%CI[15.8-38.0]）和 B 组中 23.1% 的 65 位患者（95%CI[13.5-35.2]）显示有部分缓解。两组患者达到疾病控制（PR + SD）的比例都很高：A 组 72.7%（95%CI[60.4-83.0]和 B 组 72.3%（95%CI[59.8-82.7]。

次要疗效参数也显示有类似结果：（i）IRP 评价，A 组获得首次缓解中位时间是 1.4 个月[1.3-3.0]，B 组为 1.5 个月[1.3-3.5]：（ii）研究者评价，A 组的中位无进展生存期是 4.6 个月（95%CI[3.2-5.1]），B 组为 4.9 个月（95%CI[3.6-6.1]）；（iii）研究者评价，A 组的中位治疗失败时间是 3.4 个月（95%CI[3.0-5.0]），B 组为 3.4 个月（95%CI[3.0-3.9]）。

对其中 38 位中国患者（A 组 21 位，B 组 17 位）进行了长春瑞滨的药代动力学研究。在静脉输注和口服组，中国亚洲人群和欧洲人群间未显示有种族差异，也未观察到顺铂对长春瑞滨的药代动力学的影响。

晚期乳腺癌（ABC）

国外研究

在多项开放和随机 II 期临床试验中研究了诺维本®软胶囊单药治疗或联合用药的活性。

单药治疗

在两项非对照的多中心 II 期临床研究（PM259 96 CA 201 和 PM259 97 CA206）中，按每周一次给予诺维本®软胶囊单药用于一线治疗晚期乳腺癌，共入组 184 位患者。

研究 97 CA 206 和研究 96 CA 201 所报告的缓解率分别为 30% 和 21%。研究 96CA201 所观察到的缓解率较低，可解释为之前未接受辅助化疗患者的预后较差。该患者子集的缓解率仅为 14%。两项研究中的 PFS 中位持续时间和 OS 一致：分别为 4.6vs4.2 个月和 19.3vs23.9 个月。

联合用药

一项随机 II 期研究（PM259 CA 222 B0）中，在 139 位之前接受过蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌患者中比较诺维本®软胶囊和卡培他滨联合用药、诺维本®软胶囊和卡培他滨序贯疗法以及多西他赛和卡培他滨联合用药的疗效。

两个联合用药组，诺维本®软胶囊和卡培他滨（V + C）与多西他赛和卡培他滨（D + C）疾病控制率相似（ITT 人群 70.5% 对 70.8%），缓解率相似（31.8% 对 35.4%），无进展生存期相似（7.2 个月对 8.9 个月），至治疗失败时间相似（5.6 个月对 4.3 个月）。相较于先给予诺维本®软胶囊然后给予卡培他滨（V↔C）的序贯治疗方案，其所有考虑的有效性参数均劣于联合给药方案。V + C，V↔C 和 D + C 组的中位总生存期[95%CI]分别为 22.2 个月[18.8；29.9]，19.4 个月[12.5；35.4]和 24.2 个月[14.2；38.5]。

诺维本®软胶囊联合其他细胞毒药物已经在联合下列药物的 I/II 期试验中进行了评估：表柔比星（研究 PM259 CA 205）、多西他赛（PM259 CA 101）、紫杉醇（PM259 CA 102）。诺维本®软胶囊和长春瑞滨注射剂交替联合表阿霉素或多西他赛两种治疗方案显示相似的缓解率，约 50%。

中国研究

在 133 位转移性 ABC 患者进行了一项 II 期随机（1：1）研究，评估诺维本®软胶囊（第一个疗程的第 1 天和第 8 天给予 60 mg/m²，3 周为一疗程，后续疗程第 1 天和第 8 天给予剂量增至 80 mg/m²）与表柔比星联合治疗（A 组）和长春瑞滨静脉输注（第一个疗程的第 1 天和第 8 天给予 25 mg/m²，3 周为一疗程，后续疗程第 1 天和第 8 天给予剂量增至 30 mg/m²）与表柔比星联合治疗（B 组）的有效性和安全性。主要疗效终点为客观缓解率。独立审评委员会（IRP）评价结果显示，在 133 位接受随机分组治疗的患者中 69 位（51.9%）显示客观缓解。A 组的客观缓解为 50%（CI95%[37.4-62.6]）和 B 组的客观缓解 53.7%（CI95%[41.1-66.0]）。IRP 评价的两组的疾病控制（PR + SD）分别为：A 组 86.4%（CI95%[75.7-93.6]）和 B 组 88.0%（CI95%[77.8-94.7]）。

次要疗效参数，中位治疗失败时间（ITT 人群）也显示有类似结果。研究者评价结果显示，A 组为 4.5 个月（95%CI[3.7-5.0]），B 组为 4.6 个月（95%CI[4.2-5.0]）。

对其中 43 位中国患者（A 组 26 位，B 组 17 位）进行长春瑞滨的药代动力学研究。在静脉输注和口服组，中国和欧洲人群间未显示有种族差异，也未观察到表柔比星对长春瑞滨的药代动力学的影响。

毒理研究

一般毒性：动物过量用药出现毛发脱落，行为举止异常，体重下降、肺脏损伤和不同程度的骨髓再造障碍。

遗传毒性：中国仓鼠骨髓细胞染色体畸变试验结果显示染色体数目增加，小鼠微核试验结果为阳性，提示长春瑞滨可影响染色体数目，并可能在体内影响染色体结构。Ames 试验结果为阴性，小鼠淋巴瘤 TK Locus 的试验结果不明确。

生殖毒性：大鼠交配前或交配期间，每周 1 次给予长春瑞滨 9 mg/m²（约为临床给药剂量的 1/3）或隔日 1 次给予长春瑞滨 4.2 mg/m²（约为临床给药剂量 0.14 倍），显示对生育力影响无显著性统计学意义。雄性大鼠每周 2 次给予长春瑞滨 2.1 mg/m²和 7.2 mg/m²（分别约为临床给药剂量的 0.07 和 0.24 倍），连续 13 周或 26 周，可导致精子生成数量降低和前列腺/精囊分泌减少。

在小鼠胚胎发育毒性研究中，单次给予长春瑞滨 9 mg/m²或更高剂量（按体表面积剂量计算，约为临床剂量的 0.33 倍）时，长春瑞滨具有胚胎毒性和胎仔毒性。妊娠家兔在胚胎器官形成阶段每 6 天给药 1 次，剂量为 5.5 mg/m²（按体表面积剂量计算，约为临床剂量的 0.18 倍）或更高剂量时，长春瑞滨具有胚胎毒性和胎仔毒性。上述两个种属中在没有引起母体毒性的剂量下，长春瑞滨均可导致胎仔（fetal）重量下降和骨化延迟。

致癌性：尚未进行致癌性研究。