新山地明（环孢素软胶囊）

Ciclosporin Soft Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2006年10月11日|修改日期：2020年6月24日

警告
只有对全身免疫抑制治疗具有经验的医生才能开具本品处方。在用于器官移植时，只有对免疫抑制治疗和移植患者管理有经验的医生才能开具本品处方。接受药物治疗的移植患者应该在有充分医疗条件的医院进行治疗。负责维持治疗的医生应该有患者随访必要的完整信息。
本品是一种全身免疫抑制剂，可能使患者发生感染和发生肿瘤的风险增加。对于器官移植的患者，本品可以与其他免疫抑制剂联合使用。移植患者发生感染和淋巴瘤及其它肿瘤的风险增加可能是由于免疫抑制程度的升高所导致。
乳化型本品以及口服液（新山地明）和非乳化型环抱素软胶囊以及口服液（山地明）不具有生物等效性，在没有医生监测的情况下不能交换使用。如果采用相同的谷浓度，本品中环抱素的暴露量高于后者。如果接受高剂量非乳化型环抱素（山地明）治疗的患者转换服用本品时，要特别小心。
应该对服用本品的移植和类风湿性关节炎患者的环孢素血液浓度进行监测，以避免由于高浓度导致的毒性反应。对移植患者应该进行剂量调节以减少由于低浓度导致的器官排斥反应。必须在详细了解所用检测方法的情况下，对已发表文献中环抱素的血液浓度与目前试验所获血液浓度进行比较。
对于银屑病患者（亦参见上述“警告”）
之前曾采用光化学疗法（PUVA）治疗的患者，其次是采用甲氨喋吟或其它免疫抑制剂、中波紫外线（UVB）、煤焦油或放射性治疗的银屑病，患者在服用本品时，皮肤恶性肿瘤的发生风险会增加。
本品的活性成分环抱素，在推荐给药剂量下会导致高血压和肾毒性。该风险随着环孢素治疗剂量和疗程增加而升高。环抱素治疗有可能导致肾功能不全，包括肾脏结构性损害，因此在治疗期间必须监测肾功能。

成份

活性成份：环抱素（Ciclosporin）。

化学名称：环（E）—（2 S，3R，4R）—3—羟基—4—甲基—2—（甲基気基—6—辛烯基—L—a—氨基丁酰—N—甲基甘氨酰—N—甲基—L—白氨酰—L—缬氨酰—N—甲基—L—白氨酰—L—丙氨酰—D—丙氨酰—N—甲基—L—白氨酰—N—甲基—L—缬氨酰

化学结构式：

分子式：C₆₂H₁₁₁N₁₁0₁₂

分子量： 1202.625

规格

（1）10 mg；（2）25 mg；（3）50 mg；（4）100mg

适应症

适应症 1．移植 a…登录

用法用量

除了某些情况需静脉滴…登录

禁忌

对环孢素及其任何赋形剂过敏者禁用。

禁用于 3 岁以下儿童和 18 岁以下类风湿性关节炎的病人。

环孢素不能与他克莫司同时服用。

类风湿性关节炎患者

肾功能异常，患高血压未得到控制或患有恶性肿瘤的类风湿性关节炎患者禁用本品。

银屑病患者

接受本品治疗的银屑病患者不能联合采用 PUVA 或 UVB 疗法、甲氨喋呤或其它免疫抑制剂治疗、煤焦油或放射性治疗。肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的银屑病患者禁用本品。
警示

（参见黑框警告）

全部患者

环孢素可能引起肾毒性和肝脏毒性。风险会随环孢素剂量增加而增加。本品治疗有可能导致肾功能不全，包括肾脏结构性损害，因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎。

接受本品治疗的患者需频繁监测血清肌酐。老年患者可能会因为年龄的原因出现肾功能减退，因此对他们的监测应当特别注意。如果患者监测不当，剂量没有得到适当的调整，环孢素治疗可能导致肾脏结构性损害，以及持续的肾功能不全。

本品治疗过程中可能会出现血清肌酐和尿素氮（BUN）升高，提示肾小球滤过率下降。一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的发生频率和严重程度会随环孢素治疗的剂量和疗程而增加。如果不下调剂量或停药，血清肌酐很可能会进一步升高。

由于乳化型环孢素软胶囊（新山地明）与非乳化型环孢素软胶囊（山地明）不具备生物等效性，按剂量 1：1（mg／kg／日）将乳化型环孢素软胶囊（新山地明）换成环孢素软胶囊（山地明）可能会出现环孢素血液浓度下降。在乳化型环孢素软胶囊（新山地明）换非乳化型环孢素软胶囊（山地明）的过程中应当加大监测力度以避免药量不足的情况出现。

*肾脏、肝脏、心脏移植 *肾毒性

环孢素在大剂量使用时可能引起肾毒性和肝脏毒性。环孢素治疗期间出现血清肌酐和 BUN 浓度增加的情况并不少见。肾移植患者出现上述指标的升高并不一定提示排异，在剂量调整之前必须对每名患者的病情进行全面分析。

根据以往环抱素口服液的用药经验，肾移植病例中环抱素相关肾毒性的发生率为 25%，心脏移植病例中为 38%，肝移植病例中为 37%。轻度肾毒性通常出现于肾移植术后 2～3 个月，这时术前升高的 BUN 和肌酥不再回落，水平分别维持在 35～45 mg/dl 和 2.0～2.5 mg/dl。通过下调环抱素剂量，这些指标会进一步下降。

移植术后早期能见到更为明显的肾毒性反应，通常表现为 BUN 和肌酥的快速升高。由于这些事件与肾脏排异反应的表现类似，因此必须认真鉴别。此类肾毒性通常会在环抱素剂量下调后消失。

虽然目前还未可靠区分肾脏排异和药物毒性的确切诊断标准，但是仍有一些参数可以提供有价值的诊断参考。需要指出的是，多达 20% 的患者可能会同时合并肾毒性和排异反应。

表 3 肾毒性与排异反应列表

肾功能连续恶化和肾脏形态改变是环抱素相关肾病发生时的特征性表现。血清肌肝升高的移植受者在停止环抱素治疗后有 5%～15% 不会出现肌酥水平下降。这部分患者的肾脏活检可能会发现下列改变：肾小管空泡化、肾小管微钙化灶、肾小管周围毛细血管充血、小动脉病、条状间质纤维化伴肾小管萎缩。虽然这些形态学改变缺乏特异性，但是对于诊断环抱素相关的结构性肾毒性仍是必不可少的依据。

在环抱素相关肾病发病机理的研究方面，有作者称间质纤维化与环抱素累积剂量增加或持续的高谷浓度之间存在一定的关联。这一观点特别适用于移植术后 6 个月内的情况，因为这一期间剂量接近最高，肾脏受者体内的器官对于环抱素的毒性作用也最为敏感。导致这些患者发生间质纤维化的因素中还包括灌注时间、热缺血时间过长，以及急性毒性反应、急性和慢性，排异等。间质纤维化的可逆性以及与肾功能的关系目前还不明确。据报道，小动脉病可在停用环孢素或降低剂量后逆转。

旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。

当出现重度和持续排异反应，类固醇冲击和单克隆抗体补救治疗无法逆转排异反应时，可以考虑换用其他免疫抑制治疗，而不是过度增加新山地明剂量。

血管栓塞性微血管病

有时患者可能已经出现了由血小板减少和微血管病溶血性贫血组成的综合症，该综合症可以导致移植失败。血管病变的发生不一定伴有排异，但是通过钢¹¹¹标记的血小板检查可以发现移植物内有大量血小板损耗。这一综合症的发病机理不清，也没有确切的处理方法。停用环抱素或下调剂量再加 1）链激酶和肝素 2）血浆置换之后，病情虽可缓解，但这离不开钢¹¹¹标记血小板扫描对该病的早期发现。（参见不良反应）

高钾血症

偶有个别患者出现过严重的高血钾（有时合并高氯性代谢性酸中毒）和高尿酸血症。

肝毒性

环孢素治疗的患者报告了肝毒性和肝损伤（包括胆汁淤积、黄疸、肝炎和肝衰竭）病例。大多数报告包括有明显的合并疾病、潜在疾病和其他混淆因素，包括感染并发症及同时使用可能有肝毒性药物。在一些病例，主要是器官移植患者中，报告了致死性结局（见不良反应，上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植）。

临床试验中，环孢素治疗患者报告了肝毒性，通常表现为肝酶和胆红素升高：环孢素相关肝脏毒性在肾移植病例中的发生率为 4％，心脏移植病例中为 7％，肝移植病例中为 4％。肝脏毒性通常出现在剂量较高的环孢素治疗第 1 个月，表现为肝酶和胆红素升高。这些化验指标在剂量下调后常可下降。

恶性肿瘤

和使用其他免疫抑制剂的患者一样，接受环孢素治疗的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤恶性肿瘤的风险会有所增加。医生应当提醒环孢素治疗患者避免过度暴露于紫外线环境。风险增加的程度可能与免疫抑制的强度和时间长短有关，和具体使用哪种药物无关。考虑到免疫系统过度抑制带来的感染和恶性肿瘤风险增加危害，因此应当慎用多种免疫抑制剂联合治疗方案。有些恶性肿瘤会导致患者死亡。接受环孢素治疗的移植患者更容易发生致死性严重感染。

严重感染
接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险升高，包括机会性感染。这些感染可导致严重的，有时是致命的结局（见黑框警告和不良反应）。

多瘤病毒感染
接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生机会性感染的风险升高，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重，有时甚至致命的结局。这些包括 JC 病毒相关进行性多灶性白质脑病（PML）和多瘤病毒相关肾病（PVAN）病例，特别是 BK 病毒感染引起的，这种病例曾在接受环孢素治疗的患者中观察到。

PVAN 伴有严重的结局，包括肾功能恶化和移植肾失功（见不良反应／上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植）。患者监测可有助于检测出有 PVAN 风险的患者。

环孢素治疗的患者报告了 PML 病例。PML 有时是致命的，常伴发偏瘫、淡漠、意识错乱、认知障碍和共济失调。PML 的风险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫功能抑制的患者，医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时应考虑 PML，临床需要时应考虑请神经科医生会诊。发生 PML 或 PVAN 的移植患者应考虑降低总体免疫抑制强度。

但是，降低免疫抑制强度可能会引起移植物的风险。

神经毒性

曾有成人和儿童患者在使用环孢素期间特别是与大剂量甲基强的松龙联合时发生惊厥的报告。

上市后报告和杂志文献上都报道过脑病。其表现包括意识障碍、惊厥、视觉障碍（可致盲）、丧失运动功能、运动障碍和精神疾病。许多病例的影像和病理诊断显示白质改变。许多病例都存在易患因素，如高血压、低镁血症、高胆固醇血症、大剂量皮质类固醇类药物、环孢素血药浓度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是并非每一例病例报告都找到易患因素。环孢素停药后上述改变通常都会逆转，有些病例只需下调剂量即可观察到病情改善。从资料来看，肝移植患者比肾移植患者更容易发生脑病。

环孢素诱导的神经毒性中还有一种较为罕见的表现就是继发于良性颅内高压的视盘水肿及视神经乳头水肿，视力可能会受到影响，该症在移植患者中的发生率高于其他适应症。

环抱素与肾毒性药物合用时应谨慎（参见注意事项）。

注意事项

本品应由在免疫抑制治…登录

药理作用

［药理］

环孢素是一种含 11 个氨基酸的环形多肽。

临床药理
本品为 T 淋巴细胞功能调节药，具有以下药理作用及特点：（1）特异性地抑制辅助性 T 淋巴细胞的活性，但不抑制抑制性 T 淋巴细胞的活性，反而促进其增殖。（2）抑制 B 淋巴细胞的活性。（3）能选择性抑制 T 淋巴细胞所分泌的白细胞介素—2、干扰素—Y，亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素—1。（4）在明显抑制宿主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用。（5）能抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有抗排斥反应的作用。（6）不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。

本品已成功地用于临床实体器官移植和骨髓移植，预防和治疗排斥反应以及 GVHD。本品还对多种已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的疗效。

药代动力学

与给予非乳化型环抱素（山地明）相比，给予本品可提高环抱素暴露（AUCB）的剂量线性，具有更一致的吸收曲线，受食物共同服用和昼夜节律的影响较小。根据这些合并的性质可以看出，环抱素药代动力学患者内的变异性较低，而最低浓度与总暴露（AUCg）之间的相关性较强。由于增加的这些优势，给予本品时不再需要考虑进餐的时间。此外，在给药当天的全天以及维持治疗的每天本品环抱素的暴露更一致。

乳化型环抱素软胶囊（新山地明）与乳化型环抱素口服液具有生物等效性。现有的资料表明，非乳化型环抱素（山地明）按 1：1 转换成环抱素软胶囊（新山地明）后，全血中最低浓度相似，因此所要求的最低治疗水平范围保持不变。与非乳化型环抱素（山地明）相比（给药后 1～6 小时血药浓度达峰），本品吸收更迅速（平均 tmax 提前 1 小时，平均 Cmax 提高 59%），生物利用度平均提高 29%。

环抱素的分布大大超过血容量。在血液中，33%～47% 分布于血浆中，4%～9% 于淋巴细胞中，5%～12% 于粒细胞中及 41%～58% 于红细胞中。在血浆中，约 90% 与蛋白（主要与脂蛋白）结合。

环抱素经广泛生物转化为大约 15 种代谢物。没有单一的主要代谢途径。环抱素主要经胆汁消除，只有 6% 口服给药剂量经尿排泄；尿中排泄的原型药物只有 0.1%。

依据使用的测定方法和目标人群所报告的环抱素终末半衰期数据具有很高的变异性。终末半衰期范围从健康自愿者的 6.3 小时至有严重肝病患者的 20.4 小时。

特殊人群

儿童

儿童服用本品或非乳化型环抱素（山地明）后的药代动力学资料有限。15 名年龄为 3～16 岁的肾移植患者在静脉注射环抱素后，环孢素血浆清除率为 10.6 + 3.7 ml/min/kg（检测方法： Cycto—trac 特异性单克隆放免法）。在一项 7 名年龄为 2～16 岁的肾移植患者研究中，环抱素血浆清除率为 9.8～15.5 ml/min/kg。在 9 名年龄为 0.6～5.6 岁的肝移植患者中，环抱素血浆清除率为 9.3 + 5.4 ml/min/kg（检测方法： HPLC）。

已证明在儿童中，本品的生物学利用度高于非乳化型环抱素（山地明）。在 7 名年龄为 1.4～10 岁的首次肝移植患者中，本品的绝对生物利用度为 43%（范围为 30％～68％），而对于相同个体非乳化型环孢素（山地明）的绝对生物利用度为 28％（范围为 17％～42％）。

¹在每个给药间期测定 AUC

²检测方法：Cycto—trac 特异性单克隆放免法

³检测方法：TDx 特异性单克隆荧光免疫偏振法

老年人

将健康老年志愿者（N＝18，平均年龄为 69 岁）和类风湿性关节炎老年患者（N＝16，平均年龄为 68 岁）单剂次给药的数据与青年成人志愿者（N＝16，平均年龄为 26 岁）单剂次给药数据进行比较，结果显示药代动力学参数无显著差异。

肾功能损害

在一项晚期肾衰竭患者中的研究显示，以 4 小时静脉输注 3.5 mg／kg，全血平均峰值水平为 1，800 ng／mL（范围 1，536～2，331 ng／mL）。平均分布体积（Vdss）为 3.49L／kg，全身清除率（CL）为 0.369L／hr／kg。该清除率为肾功能正常患者全身清除率（0.56L／hr／kg）的三分之二。肾功能损害对环孢素的清除没有显著影响。

肝功能损害

在活检证实肝硬化的严重肝病患者上进行的一项研究表明，本品末端半衰期为 20.4 小时（范围 10.8 到 48.0 小时），健康受试者为 7.4～11.0 小时。

临床试验

移植

实体器官移植

本品的有效性在 13 项全球性研究中得以证实，其对使用环孢素与其它免疫抑制剂的成功移植率进行了评价。临床试验在各种地区（欧洲、澳大利亚和北美）进行，其中一些试验包括对不同实体器官如肾脏、肝脏、心脏、心肺联合、肺或胰腺同种异体移植的评价。在实施的临床试验中，移植患者使用的环孢素剂量范围为每天 10～25 mg／kg 作为初始治疗剂量，6～8 mg／kg 作为维持剂量。

临床研究汇总见下表。

表 4 实体器官移植临床研究—欧洲和澳大利亚

CsA：环孢素； AZA：硫唑嘌呤； CS：皮质甾类；ALG：抗胸腺细胞球蛋白； Pred：强的松； MP：甲基强的松龙； IV：静脉给药
表 5 实体器官移植临床研究—北美

a 移植当天接受单剂量环孢素随后。

b 移植前 2—30 天给予环孢素，无 TDD。C 移植当天给予环孢素随后无 TDD。

TDD：胸导管引流；CS：皮质甾类；Pred：强的松；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；AZA：硫唑嘌呤

肾脏和胰腺移植
表 4 列出了以肾脏移植为主的临床研究，表 5 仅列出了肾脏移植的临床研究。表 4 也包括进行胰腺移植的患者。这些表中的研究证实，环孢素与激素类联合使用在肾脏移植中是一种有效的治疗。环孢素治疗组与对照组比较，一年期器官存活率显著改善。

除了上述在肾脏移植患者中的临床研究，还进行了两项评估本品安全性和耐受性的临床研究。这两项研究中，山地明和新山地明根据稳态谷浓度按 1：1 比例转换，与山地明相比新山地明的 Cmax 和 AUC 值较高。

表 6 肾移植安全性和耐受性研究

肝脏移植

肝脏移植（见表 7）临床研究表明，环抱素组一年期患者生存率较使用以前免疫抑制方案的历史对照高。

13 例死亡病例多数与手术并发症、急性感染（通常发生在术后近期，可能由于器官摘取和保存过程引起），或原有疾病复发有关。急性排斥事件一般通过增加类固醇药量控制，而几起肾毒性事件通过减少环抱素剂量解决。临床研究表明，环孢素和类固醇治疗较阿奇霉素和类固醇的标准治疗具有很大优势。

表 7 实体器官移植研究—肝脏

CS：皮质甾类；TDD：胸导管引流

心脏和心肺联合移植

心脏移植临床研究表明，环孢素治疗组患者与对照组患者比较，一年期和 18 个月患者生存率显著增加。入组的 28 名心脏移植患者中有 10 名移植后未发生急性排斥事件。

心肺联合移植中，环孢素治疗组患者一年期生存率 67％。

在心脏和心肺联合移植中，疑似肝毒性和肾毒性通过降低环孢素剂量得以很好控制。观察到了严重肺部感染，多数得以成功治愈。

心脏和心肺联合移植临床研究结果见表 8。

表 8 实体器官移植研究—心脏和心肺联合

Pred：强的松；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；AZA：硫唑嘌呤

骨髓移植

在欧洲和美国共 227 名骨髓移植（BMT）受者的 8 项研究表明了山地明的疗效。7 项试验为预防移植物抗宿主病（GVHD），一项试验为急性 GVHD 的治疗。欧洲 5 个中心（EU1—5），美国 1 个中心（US＃6）进行“开放”非随机预防 GVHD 试验。一个随机研究（US＃3）进行 GVHD 预防试验，一个随机研究（US311）进行急性 GVHD 治疗试验。US＃6 中心 6 名患者接受环孢素试图逆转已经产生的急性严重（IIl—IV 级）GVHD。这些患者以前没有接受过环孢素治疗，且 GVHD 对其他治疗无效。这些研究结果与氨甲喋呤（MTX）预防 GVHD 试验（开放性试验历史对照）和类固醇治疗 GVHD 试验结果比较。这些研究共有 227 名患者：204 例骨髓移植受者为预防 GVHD，23 例为治疗已发生 GVHD。这些研究中共有 20 例 HLA 不匹配患者。

不同研究中环孢素剂量有所不同。GVHD 预防，环孢素剂量通常为 12.5 mg／kg／天。但是几个欧洲中心，最初几天初始剂量较高（20～25 mg／kg／天），然后逐渐降至 12.5 mg／kg／天。多数中心保持剂量不变，几个月后逐渐降低，通常 4 到 6 个月后停止用药。环孢素治疗 GVHD 的剂量约为 15 mg／kg／天，其随着时间逐渐减量至约 6 个月时停药。多数情况下，环孢素每日给药 1 次或 2 次，但有一个中心是每日给药 3 次。多数研究中，如果使用的是山地明静脉给药，给药量为口服剂量的三分之一。

欧洲研究的有效性结果表明，GVHD 的严重程度减轻和频次减少，移植物匹配的环孢素患者一年期生存率约为 70％。氨甲喋呤治疗的历史数据显示一年期生存率仅为 52％。GVHD 造成的死亡仅为 10／132（8％），远低于以前 MTX 治疗的数据（＞25％）。在美国进行的有效性研究支持欧洲的结果，在骨髓移植 GVHD 预防方面至少与 MTX 疗效相当或者更优，移植物移入更快，发生 I 或川级以上 GVHD 的风险降低约 50％（p＝N.S.）。美国进行的 6 号研究也表明，环孢素能够使以前没有接受过环孢素治疗且对其它治疗无效的急性严重（II-IV 级）GVHD 逆转。

非移植适应症

内源性葡萄膜炎包括 Behcet＇s 葡萄膜炎

环孢素的有效性在 11 项，由欧洲、美国、日本、非洲和亚洲参加的开放非对照研究中得以证实，共有 242 名患有内源性葡萄膜炎，多数对传统治疗无效或产生不能接受的不良事件。以色列、日本、荷兰和美国参与的 4 项对照盲法研究中，202 名患者随机指定接受环孢素（97 名患者）或传统治疗—泼尼松龙，苯丁酸氮芥，秋水仙碱（92 名患者）或安慰剂（13 名患者）。接受环孢素治疗的 339 名患者，161 名被诊断为 Behçet＇s 葡萄膜炎，余下的 178 名主要为中部或后部非感染性葡萄膜炎。男性患者为 201 人，女性患者为 138 人，平均年龄 35.8 岁。多数接受环孢素治疗的患者初始负荷剂量为 5 到 10 mg／kg／天，其后根据眼睛炎症活性情况和耐受性降低剂量。视觉灵敏度相对于基线的改善情况是临床计划中最常用的主要终点指标，视觉损害发生率作为 Behcet＇s 葡萄膜炎的主要终点指标。环孢素治疗后 3 和 6 个月测定结果表明，60％以上环孢素治疗患者视觉灵敏度较基线情况改善。余下的 40％患者，视觉灵敏度改善的限制因素多数为环孢素开始治疗前疾病进展期间发生的不可逆改变。接受环孢素治疗患者与接受秋水仙碱患者比较，Behcet＇s 葡萄膜炎患者视力损害的发生率显著降低（p＝0.001）。

肾病综合征

山地明的疗效在 4 项随机对照和 5 项非对照研究中得以证实。对这 9 项临床研究结果进行了综合分析（对照和非对照）。

两项双盲安慰剂对照多中心研究（9515 和 9516）和一项多中心研究（9508）比较环孢素与环磷酰胺对类固醇无效患者的效果提前终止，其原因为不能获得合适患者同意接受安慰剂或细胞生长抑制剂。

进行了一项对接受环抱素治疗患者数据收集的回顾性研究（OL03）。
研究中的成人和儿童患者主要是类固醇无效或类固醇依赖患者，或者有类固醇毒性指征需要其它治疗的患者。

对照研究中有 47 名患者，其中 43 名为儿童（小于 16 岁）。这些患者表现为局灶节段性肾小球硬化（FSGS），微小病变肾病（MCN）和膜性肾炎（MG），类固醇依赖或类固醇无效。此外，也对 24 名 lgA 肾病（临床表现为肾病综合症，在亚裔更常见）的成年患者进行了研究。这些研究对环孢素与环磷酰胺（OL9511），苯丁酸氮芥（OL9505），安慰剂（OL9509）或“不治疗”或保守治疗（OL9510）进行了比较。

非对照试验研究有 361 名成人，178 名儿童患者（年龄 1—17 岁），包括 FSGS、MCN 和 MG，类固醇依赖或类固醇无效。此外，对频繁复发的 9 名成人和 27 名儿童肾病综合症患者（表现为 FGSG 和 MCN）的也进行了研究。
本文描述的 9 项研究中，7 项入组了 1～17 年龄的儿童患者。一项对照研究（OL9505）和一项非对照研究（OL9504）中排除了儿童患者。这些研究中共纳入了 398 名儿童患者（319 名接受环抱素治疗）。

有儿童参加研究的安全性和有效性结果与成人结果相似。多数类固醇依赖患者达到完全缓解。环孢素的清除受患者年龄影响。以体重计算，儿童患者较成人清除更快。对于儿童患者的需要更高的每公斤体重剂量以使其全血浓度达到与成人相似的水平。

*类风湿性关节炎 *

在 5 项临床研究中对新山地明治疗严重类风湿性关节炎的疗效进行了评价，共有 728 名环孢素治疗患者和 273 名安慰剂治疗患者。

按照每个治疗组的“应答”率将结果总结，应答是指患者完成了试验，疼痛和肿胀关节数改善 20%，在研究 651 和 652 中，4 项指标（研究者整体评估、患者整体评估、残疾、血沉）中 2 项改善达 20%，在研究 2008/654 和 302 中 5 项指标（研究者整体评估、患者整体评估、残疾、疼痛视觉模拟评分、血沉）中 3 项改善达 20%。

研究 651 入组 264 名活动性类风湿性关节炎患者，至少 20 例有关节累及，至少一种主要 RA 药物治疗失败。按照 3：3：2 比例随机至下列 3 组中的一组： （1）环孢素 2.5~5 mg/kg/day, (2)氨甲喋呤 7.5~15 mg/week,或者(3)安慰 剂。治疗时间为 24 周。末次访视时环抱素平均计量为 3.1 mg/kg/天。

研究 652 入组 250 名活动性 RA 患者，有 6 个以上活动性疼痛或触痛关节，至少一种主要 RA 药物治疗失败，按照 3：3：2 比例随机至下列 3 组中的一组：（1）环孢素 1.5～5 mg/kg/天， （2）环抱素 2.5～5 mg/kg/天，（3）安慰剂。治疗时间为 16 周。末次访视时第二组环孢素平均剂量为 2.92 mg/kg/天。

研究 2008 入组 144 名活动性 RA 患者，有 6 个以上活动性关节病变，阿司匹林和金或青霉胺治疗无效。患者随机至下述两个治疗组中的一组： （1）环抱素 2.5～5 mg/kg/天，第一个月进行剂量调整以达到目标谷浓度，（2）安慰剂。治疗时间 24 周。末次访视时环孢素平均剂量为 3.63 mg/kg/天。

研究 654 入组 148 名患者，尽管使用最大耐受剂量的氨甲喋吟治疗了 3 个月，活动性关节数有 6 个或以上。患者继续服用目前剂量氨甲喋吟，并另外随机接受下述两种药物中的一种：（1）环抱素 2.5 mg/kg/天，如果没有显示出毒性第 2 周和第 4 周剂量增加 0.5 mg/kg/天，如果活动性关节数降低 < 30%，没有明显毒性，第 8 周和第 16 周继续增加 0.5 mg/kg/天；任何时间出现毒性反应将降低剂量（2）安慰剂。治疗时间为 24 周。末次访视时，环抱素平均剂量为 2.8 mg/kg/day（范围：1.3～4.1）。

研究 302 入组 299 名严重活动性 RA 患者，99% 的患者至少对一种主要的 RA 药无效或不能耐受。患者被随机至下列两个治疗组中的一组：（1）新山地明,(2)环抱素。起始剂量均为 2.5 mg/kg/天,4 周后无效患者增加 0.5 mg/k g/天最大至 5 mg/kg/天，出现毒性即降低剂量。治疗时间为 24 周。末次访
视时新山地明的平均剂量为 2.91 mg/kg/天（范围：0.72～5.17），环抱素为 3.27 mg/kg/天（范围：0.73～5.68）。

图 1 5 项临床试验中，环抱素治疗严重类风湿性关节炎的疗效

CsA:环抱素; Mtx:甲喋吟; Pla:安慰剂

银屑病
环抱素的有效性在 13 项临床研究，共 1270 名严重银屑病患者上得以证实。3 项主要的双盲安慰剂对照试验总共纳入 296 名患者，其中 199 名接受环抱素, 97 名接受安慰剂,进行 12-16 周治疗(Study US299,US501 and US50 2）。较小的安慰剂对照研究共有 105 名患者，其中 53 人接受环抱素，52 人接受安慰剂（Study OL8002，0L8003，0L8006 和 CyA40），支持短期使用。两项较大的研究（Study OL8013 和 OL8014）共有 405 名患者，其中 192 人接受环抱素，38 人接受依曲替酯，提供不同剂量环抱素的长期有效性、安全性和耐受性信息。在一项多中心随机双盲研究中对两种环抱素配方进行了直接比较，共纳入 309 名患者（Study OLP302），一个较小的纳入 39 名患者的 PK 研究（Study N101）和一项探索性的间歇性给予 41 名患者微乳化配方的研究（Study OL8095）。

临床项目中的患者均为成人，患有严重的银屑病，传统治疗无效或不适用。临床研究中采用了许多不同的疗效指标，如，由研究者评估的总体和全面评分，至复发时间，体表面（BSA）评价，银屑病变部位评价和严重程度指数（PASI 评分）。

3 个主要的双盲安慰剂对照试验（Study US299，US501 和 US502）汇总分析结果表明， PASI 评分至少降低了 75%，范围从接受 3 mg/kg/天起始剂量治疗的患者降低了 76%，至接受 7.5 mg/kg/天起始剂量治疗的患者降低 100%， 5 mg/kg/天剂量治疗的患者为 83%。安慰剂组最高降低百分比为 4%。其它试验（Study 8002，8003，8006，CyA—40，8013 和 8014）汇总分析的结果表明，PAS1 至少降低了 75%，从起始剂量 2.5 mg/kg/day 的患者降低了 55%，至起始剂量 5 mg/kg/天的患者降低了 87%。 PASI 至少降低了 75%，新山地明治疗的 152 名患者降低 72%，山地明治疗的 156 名患者降低 62%（Study OLP302），两组起始剂量均为 2.5 mg/kg/天。

*异位性皮炎 *

环抱素在严重异位性皮炎患者中的有效性在两项前瞻性双盲安慰剂对照交叉，为期 8 周（SIM 79 和 SIM 80）的研究和一项双盲安慰剂对照为期 6 周（SIM 24）的研究中得以证实。这 3 项研究剂量均为 5 mg/kg/天。另外三项标签开放非对照研究（SIM AD01，SIM AD02 和 OL10085），一项随机对照剂量探索性研究（SIM AD 5—4—3/3—4—5）和一项单中心研究（SIM SF04）观察了环抱素撤除后的复发率或者长期治疗疗效以及不同剂量的给药方案。

其中一项研究（SIM SF04），给予 5 mg/kg/天 6 周，在随后 6 周观察复发率。复发患者给予第二个疗程用药然后再监测复发率。长期研究（SIM AD02，0L10085，SIM AD 5—4—3/3—4—5）中，环抱素剂量根据疗效和副作用情况调整。几项开放性研究中，患者开始给予低剂量（2.5～3.0 mg/kg/day）的环抱素，其后必要时进行调整。除了 OL10901 研究使用环抱素微乳剂外，其它研究中均使用环抱素油性制剂。9 项研究中共纳入 376 名患者，296 人接受环孢素治疗，23 人接受安慰剂；两项交叉研究中（SIM 79，SIM 80）， 57 人既接受环抱素也接受安慰剂。259 名患者接受环抱素短期治疗（89 人为 6 周，170 人为 8 周）；长期研究患者有 117 人，其中 100 人至少接受了 12 个月的治疗。临床项目中接受治疗的患者为患有严重异位性皮炎，传统治疗无效或不适用的成人。在对照研究和多数标签开放研究中，主要疗效指标为皮肤受影响面积和皮肤病严重程度，其它指标有痒和睡眠评分减少。

安慰剂对照研究（SIM 79，SIM 80 和 SIM 24）结果表明，环抱素对多数患有严重异位性皮炎的患者有效。在这些研究中，接受环抱素治疗的 80 名患者只有 5 人无效。长期研究结果表明，在低于 5 mg/kg/天剂量下可以维持研究期间的疗效，尽管对于疾病自然转归对于长期结果的影响很难评估。在 SIM SFO4 研究中，第一疗程和第二疗程停药 2 周后，分别有 43% 和 52% 和病人复发，停药 6 周后，复发率分别攀升至 71% 和 87%。

毒理研究

［毒理］

口服给药的标准试验系统（大鼠每日口服给药至 17 mg／kg 和家兔每日口服给药至 30 mg／kg）表明环孢素没有致突变或致畸作用。环孢素在产生毒性的剂量下（大鼠每日口服给药 30 mg／kg 和家兔每日口服给药 100 mg／kg）具有胚胎和胎儿毒性，表现为产前和产后死亡率增加，胎儿体重下降并同时伴有相应的骨骼发育迟缓。

在两份发表的研究试验中，暴露于环孢素（每日 10 mg／kg，皮下给药）的胎兔至 35 周龄的家兔表现出肾单位数减少、肾脏肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。

怀孕大鼠静脉给予 12 mg／kg／天环孢素（推荐人静脉给药剂量的 2 倍）后，其胎鼠的室间隔缺损发生率增加。

这些结果尚未在其它动物中获得证明，其与人的相关性未知。

对雄性和雌性大鼠和小鼠进行了致癌试验。在 78 周的小鼠试验中，当每日给药剂量为 1、4 和 16 mg/kg 时，雌性小鼠发生淋巴细胞性淋巴癌的趋势明显增加并具有统计学意义，中间剂量组雄性小鼠肝细胞癌的发生率高于对照组。在 24 个月的大鼠试验中，当每日给药剂量为 0.5、2 和 8 mg/kg 时，胰岛细胞腺癌的发生率明显高于低剂量组的对照大鼠。肝细胞癌与胰岛细胞腺癌没有剂量相关性。

雄性和雌性大鼠的研究表明大鼠的生育率没有减少。

在 Ames 试验、V79—HGPRT 试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨随染色体畸变试验、小鼠显性致死测定和给药小鼠精子 DNA 修复试验中，尚未发现环抱素有致突变性/遗传毒性。一项使用人体外淋巴细胞分析由环抱素诱导的姐妹染色单体交换（SCE）试验，在该试验系统的高浓度下显示出阳性结果（即诱导 SCE）。

恶性肿瘤发生率的增加是一种公认的器官移植接受者免疫抑制并发症。最常见的肿瘤为非霍奇金淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康人群，但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。已报道，降低或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。

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