安可坦（恩扎卢胺软胶囊）

Enzalutamide Soft Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2019年11月18日|修改日期：2022年6月8日

成份

本品主要成份为恩扎卢胺。

化学名称：4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺

化学结构式：

分子式：C₂₁H₁₆F₄N₄O₂S

分子量：464.4

规格

40 mg。

适应症

本品适用于 高危转移…登录

用法用量

应在有前列腺癌治疗经…登录

禁忌

1. 对本品成分及辅料有过敏史的患者。

2. 妊娠期或计划怀孕的妇女。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】项）

注意事项

惊厥发作临床研究中有…登录

药理作用

恩扎卢胺是一种雄激素受体抑制剂，作用于雄激素受体信号通路，可竞争性抑制雄激 素与雄激素受体结合，进而抑制雄激素受体核移位以及雄激素受体与 DNA 的相互作用。恩扎卢胺主要代谢物 N-去甲基-恩扎卢胺的体外活性与恩扎卢胺相似。恩扎卢胺在体外可抑制前列腺癌细胞增殖并诱导其死亡，且在小鼠前列腺癌移植瘤模型中可降低肿瘤体积。

药代动力学

恩扎卢胺水溶性较差。作为乳化剂/表面活性剂的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可提高恩扎卢胺的溶解度。在临床前试验中，用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶解时，恩扎卢胺吸收增加。

已在前列腺癌患者和健康男性受试者中评价恩扎卢胺的药代动力学。患者单次口服给药后，恩扎卢胺的平均终末半衰期（t_1/2）为 5.8 天（范围：2.8-10.2 天），1 个月左右达到稳态。每日 1 次连续口服给药时，恩扎卢胺蓄积量是单次口服给药的 8.3 倍左右。血浆浓度的每日波动幅度较小（峰谷比为 1.25）。恩扎卢胺主要通过肝代谢消除，生成的活性代谢物与其原型活性相当，并且血循环中的活性代谢产物的血浆浓度也与恩扎卢胺基本相同。

吸收

患者体内的恩扎卢胺血浆浓度在给药后 1-2 小时达到峰值（C_max）。根据人体质量平衡试验的结果，恩扎卢胺的口服吸收率估计至少为 84.2%。恩扎卢胺不是外排转运体 P-gp 或 BCRP 的底物。恩扎卢胺及其活性代谢物的平均稳态 C_max值分别为 16.6 μg/mL[23% 变异系数（CV）]和 12.7 μg/mL（30%CV）。

食物对本品吸收程度无临床显著影响。在临床试验中，本品给药时未考虑进食状态。

分布

单次口服给药后，恩扎卢胺在患者体内的平均表观分布容积（V/F）为 110L（29%CV）。恩扎卢胺的分布容积大于全身含水量，提示血管外分布广泛。啮齿类动物试验显示恩扎卢胺及其活性代谢物可穿过血脑屏障。

恩扎卢胺与血浆蛋白的结合率为 97-98%，主要与白蛋白结合。活性代谢物与血浆蛋白的结合率为 95%。在体外，恩扎卢胺与其他高度结合的药物（华法林、布洛芬和水杨酸）未发生蛋白结合置换。

生物转化

恩扎卢胺被广泛代谢。人血浆中存在 2 种主要代谢物：N-去甲基恩扎卢胺（活性）和羧酸衍生物（无活性）。恩扎卢胺主要由 CYP2C8 代谢，在较小程度上由 CYP3A4/5 代谢（见【药物相互作用】项），两种代谢途径均产生有活性的代谢产物。在体外，N-去甲基恩扎卢胺被羧酸酯酶 1 代谢生成羧酸代谢物，该酶也在恩扎卢胺代谢生成羧酸代谢物过程中起次要作用。在体外，N-去甲基恩扎卢胺不被 CYP 代谢。

在临床使用情况下，恩扎卢胺是 CYP3A4 的强效诱导剂、CYP2C9 和 CYP2C19 的中效诱导剂，对 CYP2C8 无临床相关影响（见【药物相互作用】项）。

消除

恩扎卢胺在患者体内的平均表观清除率（CL/F）范围为 0.520-0.564L/h。

口服¹⁴C-恩扎卢胺后，给药后 77 天内的放射性回收率为 84.6%：尿中为 71.0%（主要为无活性代谢物，仅存在极少量恩扎卢胺和活性代谢物），粪便中为 13.6%（原型恩扎卢胺占剂量的 0.39%）。

体外数据表明恩扎卢胺不是 OATP1B1、OATP1B3 或 OCT1 的底物，N-去甲基恩扎卢胺不是 P-gp 或 BCRP 的底物。

体外数据表明恩扎卢胺及其主要代谢物在临床相关浓度下对以下转运体无抑制作用：OATP1B1、OATP1B3、OCT2 或 OAT1。

线性

在 40-160 mg 剂量范围内未观察到剂量反应关系有重大偏离。在 1 年以上长期治疗期间，个体患者体内的恩扎卢胺和活性代谢物稳态 C_min值保持恒定，说明在达到稳态后药代动力学呈时间线性。

肾功能损害

本品尚未在肾功能损害患者中开展临床研究。已完成的临床试验排除了血清肌酐>177 μmol/L（2 mg/dL）的患者。根据群体药代动力学分析，无需对肌酐清除率（CrCL） ≥ 30 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式估计）的患者调整剂量。尚未在重度肾功能损害（CrCL<30 mL/min）或终末期肾病患者中评价恩扎卢胺，这些患者应慎用本品。间歇性血液透析或持续门诊腹膜透析不太可能显著清除本品。

肝功能损害

肝功能损害对恩扎卢胺或其活性代谢物无明显影响。但本品在重度肝功能损害患者中的半衰期是健康受试者的 2 倍（分别为 10.4 天和 4.7 天），可能与本品的组织分布增加有关。

在基线轻度（N = 6）、中度（N = 8）或重度（N = 8）肝功能损害（分别为 Child-PughA、B 或 C 级）受试者和 22 例肝功能正常的匹配对照受试者中，观察恩扎卢胺的药代动力学。单次口服恩扎卢胺 160 mg 后，与健康对照受试者相比，轻度肝功能损害受试者的恩扎卢胺 AUC 和 Cmax 分别增加 5% 和 24%，中度肝功能损害受试者分别增加 29% 和降低 11%，重度肝功能损害受试者分别增加 5% 和降低 41%。与健康对照受试者相比，轻度肝功能损害受试者中游离恩扎卢胺与游离活性代谢物的合并 AUC 和 C_max分别增加 14% 和 19%，中度肝功能损害受试者分别增加 14% 和降低 17%，重度肝功能损害受试者分别增加 34% 和降低 27%。

种族

本品开展的临床试验中大部分患者为高加索人（>74%）。基于日本和中国前列腺癌患者研究的药代动力学数据，本品在不同种族间暴露量的差异不具有临床相关性。目前尚无足够数据以评价本品在其他种族中的潜在药代动力学差异。

老年人

在群体药代动力学分析中，未观察到年龄对恩扎卢胺的药代动力学有临床相关影响。

临床试验

在五项随机多中心临床试验中证实了本品在未接受化疗的 CRPC 患者中的疗效和安全性。所有患者继续使用 GnRH 治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。允许但不要求患者继续或开始使用糖皮质激素。

PREVAIL 研究：本品 vs.安慰剂治疗未经化疗的转移性 CRPC

在 PREVAIL 研究中，共 1717 例未经化疗患者按 1：1 随机分配接受 160 mg 本品（N = 872）或安慰剂（N = 845）每日 1 次口服给药。有内脏转移的患者、有轻度至中度心力衰竭（NYHA1 或 2 级）史的患者以及使用可降低惊厥发作阈值药物的患者允许入组研究。排除有惊厥发作史或有惊厥发作诱因及有中度或重度前列腺癌痛的患者。研究治疗持续进行，直至疾病进展（影像学进展证据、骨相关事件或临床进展）、开始细胞毒化疗或使用其它研究用药、出现不可接受的毒性或退出研究。评估总生存期和无影像学进展生存期（rPFS）。使用序列成像评估影像学进展，影像学进展定义为骨扫描识别出并证实 ≥ 2 个新发骨病变（前列腺癌临床试验第 2 工作组标准[PCWG2]）和/或软组织病变进展（实体瘤疗效评价[RECISTv1.1]标准）。采用经中心审查的影像学进展评估结果对 rPFS 进行主要分析。

治疗组间的患者人口统计学和基线疾病特征分布均衡。患者中位年龄为 71 岁（范围：42-93 岁），种族分布为：白人 77%、亚洲人 10%、黑人 2%、其他 11%。68% 患者的 ECOG 体能状态评分为 0 分，32% 的患者为 1 分。根据简明疼痛量表简表（BPI-SF；入组研究前 24 小时内的最严重疼痛）定义，67% 患者的基线疼痛评估为 0-1 分（无症状），32% 的患者为 2-3 分（轻度症状）。54% 的患者具有影像学疾病进展证据，43% 的患者仅有 PSA 进展。12% 的患者疾病累及内脏（肺脏和/或肝脏）。研究期间，本品治疗组和安慰剂组中出于不同原因使用糖皮质激素的患者比例分别为 27% 和 30%。

在观察到 540 例死亡事件后进行的既定期中分析显示本品治疗组的总生存期较安慰剂组有统计学显著改善（表 6）。本品治疗组和安慰剂组分别有 40% 和 70% 患者接受可能延长总生存期的后续转移性 CRPC 治疗。在观察到 784 例死亡时更新了生存分析。中位随访时间为 31 个月。该分析结果与既定的期中分析结果相符（表 6 和图 1）。在更新分析时，本品治疗组和安慰剂组分别有 52% 和 81% 的患者已接受可能延长总生存期的后续转移性 CRPC 治疗，且使用本品作为后续治疗的患者比例分别为 2% 和 29%。

结果表明本品治疗组的 rPFS 较安慰剂组有统计学显著改善（表 7 和图 2）。

本品组和安慰剂组至开始细胞毒药物化疗的中位时间分别为 28.0 个月和 10.8 个月（HR = 0.35，95%CI：0.30-0.40，p<0.0001）。

本品治疗组和安慰剂组至首例骨相关事件的中位时间分别为 31.1 和 31.3 个月（HR = 0.72，95%CI：0.61-0.84，p<0.0001）。骨相关事件定义为因前列腺癌而对骨骼进行放疗或手术、病理性骨折、脊髓压迫或更换抗肿瘤疗法以治疗骨痛。

TERRAIN 研究：本品 vs.比卡鲁胺治疗未经化疗的转移性 CRPC

在 TERRAIN 研究中，共 375 例未经化疗患者按 1：1 随机分配接受 160 mg 本品（N = 184）或 50 mg 比卡鲁胺（N = 191）每日 1 次口服给药。排除有惊厥发作史或有惊厥发作诱因及有中度至重度前列腺癌痛的患者。患者可能既往接受过比卡鲁胺治疗，但排除其中在既往抗雄激素治疗（例如比卡鲁胺）后出现疾病进展的患者。继续研究治疗直至疾病进展（影像学进展证据、骨相关事件）、开始接受后续抗肿瘤药物、出现不可接受的毒性或退出研究。通过独立中心审查（ICR）采用前列腺癌临床试验第 2 工作组标准和/或实体瘤疗效评价标准（RECISTv1.1）评估软组织病变的影像学进展。无影像学进展生存期（rPFS）定义为从随机化至首次出现客观影像学进展（ICR 评估）证据或死亡的时间，以先发生者为准。

入组时治疗组间的患者人口统计学和基线疾病特征分布均衡。患者中位年龄为 71 岁（范围：48-96 岁），人种分布为：白人 93%、黑人 5%、亚洲人 1% 和其他 1%。74% 患者的 ECOG 体能状态评分为 0 分，26% 的患者为 1 分。根据简明疼痛量表简表问题 3（入组研究时 24 小时内的最严重疼痛）定义，58% 患者的基线疼痛评估为 0-1 分（无症状），36% 的患者为 2-3 分（轻度症状）。98% 的患者在入组研究时有疾病进展客观证据。46% 的患者既往接受过比卡鲁胺治疗，但没有患者既往接受过本品。

结果显示本品治疗组的 rPFS 较比卡鲁胺组有所改善（表 8，图 3）。

AsianPREVAIL 研究：亚洲国家的未经化疗的转移性 CRPC 患者，包括中国亚组人群

本试验为一项口服恩扎卢胺（160 mg/天）的亚洲多中心 III 期、随机、双盲、安慰剂对照有效性和安全性研究，对象为雄激素剥夺治疗后仍发生疾病进展的无症状或仅有轻微症状的转移性前列腺癌患者。至方案预先设定的中期分析时，总计随机 388 例患者（恩扎卢胺组 198 例，安慰剂组 190 例）用于有效性和安全性分析，中国患者为 198 例（恩扎卢胺组 102 例，安慰剂组 96 例）。患者既往未接受过细胞毒化疗。允许发生内脏转移的患者、有轻度至中度心力衰竭（NYHAI 或 II 级）史的患者以及使用可降低惊厥发作阈值药物的患者入组试验。排除有惊厥发作史或有惊厥发作诱病因素的患者，以及有中度或重度前列腺癌痛的患者。试验治疗持续进行，直至 PSA进展和影像学进展、开始细胞毒化疗或开始使用其他治疗前列腺癌的试验药物、出现不可接受的毒性。主要研究疗效终点为至 PSA 进展时间（TTPP），其他疗效终点包括 rPFS、总生存期等。

两组间的人口统计学特征基本类似，所有患者均为亚洲人。两组随机分配时的年龄中位数为 71.0 岁。61.1% 的患者的基线ECOG 体能状态评分为 0，且 38.9% 的患者的基线 ECOG 体能状态评分为 1。根据简明疼痛量表（BPI）问题 3（过去 24 小时内最严重的疼痛）进行基线时疼痛评估，67.3% 的患者为 0-1（无症状），32.7% 的患者为 2-3（轻度症状）。对于中国亚组人群，除了基线 PSA 中位值（100.900µg/L）高于意向治疗人群中位值（60.190µg/L）外，中国亚组人群的人口统计学特征与意向治疗人群一致。至方案预先设定的中期分析时，有效性结果显示相比于安慰剂组，恩扎卢胺治疗使 PSA 进展的风险降低了 62%[HR = 0.38（95%CI：0.27，0.52），p＜0.0001]。恩扎卢胺组和安慰剂组的至 PSA 进展中位时间分别为 8.31 个月和 2.86 个月。中国亚组患者的结果与意向治疗人群结果一致，相比于安慰剂组，恩扎卢胺治疗使 PSA 进展的风险降低了 59%[HR = 0.41（95%CI：0.26，0.67），p = 0.0001]，恩扎卢胺组和安慰剂组的 PSA进展中位时间分别是 5.55 个月和 3.71 个月（表 9）。

中期分析时，与安慰剂相比，恩扎卢胺治疗后发生影像学进展或死亡的风险降低了 69%（HR = 0.31；95%CI：0.20，0.46；p＜0.0001）。总生存期分析显示，和安慰剂相比，恩扎卢胺治疗使患者的死亡风险降低了 67%（HR = 0.33；95%CI：0.16，0.67；p = 0.0015）（表 10）。其他次要终点均在恩扎卢胺组中观察到获益：相比于安慰剂组，恩扎卢胺治疗显著延迟了开始细胞毒药物化疗的时间（HR = 0.28；CI：0.12，0.66；p = 0.0020）；恩扎卢胺组 PSA 缓解 ≥ 50% 的患者比例（65.9%）显著高于安慰剂组（10.1%）（缓解率差值 55.8%；CI：47.4%，64.2%；p<0.0001）；恩扎卢胺组达到最佳客观缓解（CR 或 PR）的患者比例（27.7%）显著高于安慰剂组（1.7%）（缓解率差值 26.0%；CI：14.7%，37.4%；p<0.0001）。中国亚组人群分析结果与意向治疗人群的结果相似。

本研究中恩扎卢胺的安全性特征与本品之前在转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中开展的临床研究总体一致。

PROSPER 研究：本品 vs.安慰剂治疗非转移性 CRPC

PROSPER 研究共入组了 1401 例按 2：1 随机分配接受 160 mg 本品（N = 933）或安慰剂（N = 468）每日 1 次口服给药的非转移性 CRPC 患者，其中 137 例患者来自中国大陆、中国香港以及中国台湾（恩扎卢胺组 89 例，安慰剂组 48 例）。PROSPER 研究的所有患者均接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，或既往接受过双侧睾丸切除术。患者按照前列腺特异性抗原（PSA）倍增时间（PSADT）和是否使用骨靶向药物分层。要求患者的 PSA 倍增时间 ≤ 10 个月、PSA ≥ 2 ng/mL，并通过设盲独立中心审查（BICR）确认有非转移性疾病。对 PSA 结果设盲，且不得作为治疗中止原因。随机分配至任意组的患者在 BICR 证实影像学疾病进展、开始新的治疗、出现不可接受的毒性或退出时应中止治疗。

在研究总人群中，两个治疗组之间的以下患者人口统计学和基线特征分布均衡。随机分组时的中位年龄为 74 岁（范围 50-95 岁），23% 的患者 ≥ 80 岁。人种分布为：白人 71%、亚洲人 16% 和黑人 2%。多数患者的 Gleason 评分 ≥ 7（77%）。中位 PSADT 为 3.7 个月。54% 的患者既往接受过前列腺癌手术治疗或放疗。63% 的患者既往接受过抗雄激素治疗；56% 的患者接受过比卡鲁胺治疗，11% 的患者接受过氟他胺治疗。入组研究时，所有患者的美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOGPS）评分均为 0 或 1。

该研究的主要疗效结局为无转移生存期（MFS），定义为从随机化至首次发生以下事件的时间，以先发生者为准：1）局部和/或远端影像学进展（根据 BICR），或 2）死亡，直至治疗中止后 112 天（无影像学进展证据）。在随机接受本品治疗的患者中，MFS 较随机接受安慰剂治疗的患者出现统计学显著改善。在仅考虑远端影像学进展事件或死亡（不考虑截止日期）时，观察到一致的 MFS 结果。在按 PSADT（<6 个月或 ≥ 6 个月）和既往是否使用骨靶向药物（是或否）分层的预先指定患者亚组中也观察到一致的 MFS 结果。在最终 MFS 分析时（已报告 28% 的所要求事件数），总生存期（OS）数据并不成熟。

PROSPER 的 MFS 疗效结果总结见表 11 和图 6。

本品治疗组中，患者至首次使用新抗肿瘤治疗（TTA）的时间较安慰剂组统计学显著延迟，该结果支持主要疗效结局。本品治疗患者和安慰剂治疗患者的中位 TTA 分别为 39.6 个月和 17.7 个月（HR = 0.21；95%CI：[0.17，0.26]，p<0.0001）。

STRIVE 研究：未接受化疗的非转移性/转移性 CRPC 患者

STRIVE 研究入组了 396 例接受初次雄激素剥夺治疗后仍出现血清学或影像学疾病进展的非转移性或转移性 CRPC 患者，患者随机接受 160 mg 恩扎卢胺（N = 198）或 50 mg 比卡鲁胺（N = 198）每日 1 次给药。PFS 是主要终点，定义为自随机化至最早观察到影像学进展、PSA 进展或研究期间死亡客观证据的时间。恩扎卢胺组与比卡鲁胺组的中位 PFS 分别为 19.4 个月（95%CI：16.5，未达到）和 5.7 个月（95%CI：5.6，8.1）[HR = 0.24（95%CI：0.18，0.32），p<0.0001]。在所有既定的患者亚组中均观察到恩扎卢胺相对于比卡鲁胺的一致 PFS 获益。对于非转移性亚组（N = 139），70 例接受恩扎卢胺治疗的患者和 69 例接受比卡鲁胺治疗的患者中分别总计有 19 例（27.1%）和 49 例（71.0%）发生 PFS 事件（总计 68 例事件）。风险比为 0.24（95%CI：0.14，0.42），恩扎卢胺组的至 PFS 事件的中位时间未达到，比卡鲁胺组为 8.6 个月。

毒理研究

遗传毒性：恩扎卢胺 Ames 试验、小鼠淋巴瘤tk基因突变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：恩扎卢胺在动物重复给药毒性试验中可见与药理作用相关的雄性生育力损伤作用。在大鼠 26 周重复给药毒性试验中，当恩扎卢胺给药剂量为 30 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于人体临床暴露量）时观察到动物前列腺和精囊萎缩。在犬 4 周、13 周和 39 周重复给药毒性试验中，当恩扎卢胺给药剂量 ≥ 4 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 0.3 倍人体临床暴露量）时观察到动物精子生成减少、前列腺和附睾萎缩。

在小鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，器官发生期（妊娠第 6-15 天）经口给予恩扎卢胺 10 或 30 mg/kg/天，可见发育毒性。给药剂量 ≥ 10 mg/kg/天时可见胚胎-胎仔死亡（着床后丢失和再吸收增加）和肛殖距缩短，给药剂量为 30 mg/kg/天时可见腭裂和腭骨缺失。给药剂量 30 mg/kg/天可导致母体毒性。小鼠试验中 1、10 和 30 mg/kg/天剂量时的全身暴露量（AUC）分别约为患者暴露量的 0.04、0.4 和 1.1 倍。兔在器官发生期（妊娠第 6-18 天）给予恩扎卢胺，剂量高达 10 mg/kg/天（以、AUC 计，约为患者暴露量的 0.4 倍）未见发育毒性。

致癌性：雌雄大鼠连续两年分别经口给予恩扎卢胺 10、30 和 100 mg/kg/天，恩扎卢胺在所有剂量水平（以 AUC 计， ≥ 0.3 倍人体临床暴露量）下可引起雄性大鼠良性胸腺肿瘤、良性睾丸间质细胞瘤发生率增加；在 30 mg/kg/天或以上剂量水平（以 AUC 计， ≥ 0.8 倍人体临床暴露量）下可引起雌雄动物垂体远端腺瘤发生率增加；恩扎卢胺在 100 mg/kg/天剂量（以 AUC 计，相当于 1.4 倍人体临床暴露量）下可引起雄性大鼠乳腺纤维腺瘤、膀胱尿路上皮乳头状瘤和膀胱尿路癌发生率增加，雌性大鼠良性卵巢颗粒细胞瘤发生率增加。以上大鼠致癌性试验结果与恩扎卢胺的药理学作用相关，并且间质细胞瘤在大鼠上比人类更易发生。目前大鼠胸腺瘤、垂体腺瘤和乳腺纤维腺瘤与人的关系尚不清楚，其潜在相关性尚不能排除。雌雄 rasH2 转基因小鼠连续 26 周、每日 1 次经口给予恩扎卢胺，给药剂量高达 20 mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。

上市许可持有人

Astellas Pharma Europe B.V.

生产企业

美国 Catalent Pharma Solutions，LLC