艾恒平（布比卡因脂质体注射液）

药品说明书7个月前发布散人天堂

601 0 0

Bupivacaine Liposome Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2022年11月30日|修改日期：2023年12月19日

成份

本品活性成份为布比卡因。

化学名称：1-丁基-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺

化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₈N₂O

分子量：288.4

辅料：二芥酰磷脂酰胆碱（供注射用）、二棕榈酰磷脂酰甘油（供注射用）、胆固醇（供注射用）、三辛酸甘油酯（供注射用）、正磷酸、氯化钠、注射用水。

规格

20 mL：266 mg

适应症

本品可用于：

1. 12 岁及以上的患者单剂量浸润产生术后局部镇痛；

2. 成人肌间沟臂丛神经阻滞产生术后区域镇痛。

使用限制

尚未确定本品用于其他神经阻滞的安全性和有效性。

用法用量

用法

·本品仅适用于单剂量给药。

·相同剂量不同剂型的布比卡因不具有生物等效性。因此，不能将布比卡因任何其他剂型的剂量转换为本品的剂量。

·请勿使用注射用水或其他低渗液体稀释本品，避免破坏脂质体颗粒。

·用不含防腐剂的注射用生理盐水（0.9%）或乳酸林格氏液将本品配制成混悬液，配制后 4 小时内使用。

·如果怀疑西林瓶被冷冻或长时间暴露于高温环境（>40 ℃ ），请勿使用。

·应在给药前目测本品溶液中是否有微粒和溶液颜色改变。如果发生颜色改变，请勿使用。

推荐剂量

成人局部浸润镇痛剂量

本品用于成人局部浸润镇痛的最大推荐剂量为 266 mg，具体剂量基于以下因素确定：

·手术切口大小

·覆盖手术区域所需容积

·可能影响酰胺类局麻药安全性的患者个体因素

以下提供两个浸润给药的示例，作为正确选择剂量的一般指导：

·用于囊炎切除术后镇痛，本品的总给药剂量为 106 mg（8 mL），其中 7 mL 用于浸润至截骨周围组织，另 1 mL 用于浸润至皮下组织。

·用于痔切除术后镇痛，用 10 mL 生理盐水将本品 266 mg（20 mL）稀释至总共 30 mL，分成 6 等分，分别在以肛门括约肌为钟面划分的 6 个均匀分布的创面点浸润给药，

儿童患者局部浸润镇痛剂量

12 岁至 17 岁儿童患者接受本品单剂量浸润镇痛的推荐剂量为 4 mg/kg（最高 266 mg），该推荐剂量是基于一项儿童患者脊柱手术研究的数据。

成人患者肌间沟臂丛神经阻滞区域镇痛剂量

本品用于成人肌间沟臂丛神经阻滞的推荐剂量为 133 mg（10 mL），该剂量源自于一项对全肩关节置换术或肩袖修复术患者的研究。

使用说明

本品应缓慢注射（通常每次注射 1-2 mL），并频繁抽吸，以检查血液回抽情况，将意外注射至血管内的风险降至最低。浸润给药时的最大剂量不得超过 266 mg（20 mL 的未稀释药物），肌间沟臂丛神经阻滞的最大剂量不得超过 133 mg（10 mL）。

·本品可不稀释，或使用生理盐水（0.9%）或乳酸林格氏液稀释后给药，最多可稀释至终浓度为 0.89 mg/mL（即按体积 1：14 进行稀释）。

·从小瓶中吸取本品前即刻应多次翻转小瓶，以重新混悬脂质体颗粒。若小瓶中内容物已沉降，则可能需更多次翻转以重新混悬脂质体颗粒。

·使用 5 号/25 G（国际标准）或更大孔径针头注射本品，以保证布比卡因脂质体颗粒结构完整。

·不得过滤。

·使用前不得加热。

·不得高压灭菌。

·从小瓶中吸取本品后，给药前最多可在 20-25 ℃ 的受控室温下放置 4 小时。

·以适当方式丢弃并处理剩余药液。

相容性

本品与某些其他药物之间存在一些理化性质的不相容性。

本品与这些药物直接接触可导致游离（未包封）布比卡因迅速增加，继而改变本品的特性，并且可能会影响本品的安全性和有效性。因此，不建议在本品给药前将其与其他药物混合[参见药物相互作用]。

·如果局部联合给药，非布比卡因类局麻药（包括利多卡因），可能会导致本品中的布比卡因立即释放，因此，本品给药可在利多卡因给药至少 20 分钟或更长时间后进行。

·盐酸布比卡因与本品同时给药可能会影响本品的药代动力学特征和/或理化性质，并且这种效应呈浓度依赖性。因此，可用同一注射器同时进行盐酸布比卡因和本品给药，只要盐酸布比卡因溶液与本品的 mg 剂量比不超过 1：2，即可在注射盐酸布比卡因后立即注射本品。

由于这些药物的毒性作用会相互叠加，应谨慎使用，井应同时监测与局麻药全身毒性相关的神经系统和心血管反应[参见注意事项和药物过量]。

·当使用局部抗菌剂如聚维酮碘（例如，必妥碘）时，应在该部位干燥后再进行本品给药，不允许本品接触抗菌剂，如聚维酮碘溶液。

本品的相关研究表明，本品对最常见的可植入材料（聚丙烯，PTFE、硅胶、不锈钢和钛）的影响程度并不会超过生理盐水。此外，所研究的材料均未对本品产生不良影响。

盐酸布比卡因在按推荐剂量和浓度给药时，通常不会产生刺激或组织损伤。

布比卡因与其他制剂的不可互换性

相同剂量不同剂型的布比卡因不具有生物等效性。因此，不能将布比卡因任何其他剂型的剂量转换为本品的剂量，反之亦然。

脂质体包封或入的脂质复合物，相对于未包封或非脂质化药物，可显著影响药物的功能特性，此外，具有共同的活性成分的不同脂质体或脂质复合物在脂质组分的化学成分和物理形式方面可能不同。这些差异可能影响这些制剂的功能特性，因此，请勿替代使用。

禁忌

本品禁用于产科宫颈旁神经阻滞镇痛。虽然尚未使用该技术对本品进行试验，但已有使用盐酸布比卡因进行该项镇痛导致胎儿心动过缓和死亡的报道。

注意事项

含布比卡因产品的警告和注意事项

布比卡因和其他酰胺类产品的安全性和有效性取决于给药剂量和注射技术是否正确、预防措施是否完善以及是否进行了急救准备，由于布比卡因给药存在严重危及生命的不良反应的潜在风险，因此任何含布比卡因的产品均应在具有经过培训的人员和相关设施的情况下给药，以对出现神经或心脏毒性的患者及时给予治疗[参见药物过量]。

在注射布比卡因和其他含酰胺类产品后，应持续对患者的心血管和呼吸（充分通气）系统的生命体征及其意识状态进行严密监测。躁动、焦虑、语无伦次、头晕目眩、口唇麻木和刺痛、金属味、耳鸣、头晕、视物模糊、震颤、抽搐、抑郁或嗜睡均可能是中枢神经系统毒性的早期预警体征。

布比卡因和其他酰胺类产品也应慎用于心血管功能受损的患者，因为它们可能无法补偿与这些药物产生的房室传导阻滞相关的功能变化。

由于药物或其代谢物的缓慢蓄积或代谢降解速度缓慢，多次注射布比卡因和其他酰胺类的产品可能会导致每次重复给药后其血药浓度显著升高。由于患者的身体状况存在个体差异，因而对血药浓度升高的耐受性有所不同。

由于酰胺类局麻药（如布比卡因）由肝脏代谢，因此肝病患者应慎用这些药物。患有严重肝病的患者由于无法正常代谢局麻药，达到中毒血药浓度风险更高。

中枢神经系统反应

局麻药引起的神经系统不良反应的发生率可能与局麻药的给药总剂量有关，也取决于所使用的特定药物、给药途径和患者的身体状况，其中许多不良反应可能与局部镇痛的技术有关，无论是否有药物的作用，软组织浸润镇痛后出现的神经系统反应可能包括持续感觉缺失、感觉异常、无力和瘫痪，所有这些不良反应均可能恢复缓慢、不完全或不恢复。

中枢神经系统反应的特征是亢奋和/或抑郁。可能出现躁动、焦虑、头晕、耳鸣、视物模糊或震颤，并可能进展为惊厥。亢奋也可能是短暂的，或不发生，而抑郁是不良反应的首发表现，随后可能快速进入嗜睡状态，进而意识模糊和呼吸骤停。其他中枢神经系统反应可能包括恶心、呕吐、寒战和瞳孔收缩。与使用局麻药相关的惊发生率因所用操作和给药总剂量而异。

心血管系统反应

可引起毒性反应的血药浓度会降低心脏的传导性和兴奋性，这可能导致房室传导阻滞、室性心律失常和心脏骤停，有时可导致死亡，此外，心肌收缩力减弱和外周血管舒张可导致心输出量和动脉血压降低[参见药物过量]。

过敏反应

过敏反应较为罕见，可能由于患者对局麻药或制剂中的其他成分过敏所致。这些过敏反应的特征包括荨麻疹、瘙痒症、红斑、血管神经性水肿（包括喉水肿）、心动过速、喷嚏、恶心、呕吐、头晕、晕厥、多汗、体温升高以及可能出现的过敏样症状（包括严重的低血压）。研究曾报告，各种酰胺类局麻药之间可引起交叉过敏反应。尚未明确敏感性筛查是否有效。

软骨溶解

在接受关节镜和其他外科手术操作后的患者中进行关节内输注局麻药属于未经批准的用途，并且有上市后监测报告称患者接受此类镇痛剂输注后发生软骨溶解。大多数报告的软骨溶解病例均为肩关节；儿童患者和成人患者在关节腔内输注局麻药（含或不含肾上腺素）48-72 小时后，有患者发生孟肱关节软骨溶解。目前尚缺乏足够的数据用于确定较短的输注时间是否与这些结果相关。症状（如关节痛、僵硬和运动功能丧失）发生的时间不固定，但最早可在术后第 2 个月开始出现。目前，尚无有效的软骨溶解治疗方法。发生软骨溶解的患者需要接受额外的诊断和治疗操作，一些患者需要接受关节成形术或肩关节置换术。

高铁血红蛋白血症

已有研究报告局麻药物引起高铁血红蛋白血症的病例。尽管所有患者均存在发生高铁血红蛋白血症的风险，但患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、先天性或特发性高铁血红蛋白血症、心功能或肺功能损害的患者、6 个月以下的婴儿以及同时暴露于氧化剂或其代谢物的患者更容易出现该病的临床表现，如果这些患者必须使用局麻药，建议密切监测高铁血红蛋白血症的相关症状和体征。

高铁血红蛋白血症的症状可在使用局麻药后立即出现或延迟数小时后出现，其特征为皮肤出现紫绀样颜色改变和/或血液颜色异常。高铁血红蛋白水平可能持续升高：因此，需要立即对患者进行治疗以避免发生更严重的中枢神经系统和心血管不良反应（包括惊厥发作、昏迷、心律失常和死亡）。此时应停用本品和所有氧化剂。支持治疗，即供氧和水化可能有效，具体取决于患者的体征和症状的严重程度，如果出现更严重的临床表现，则可能需要使用亚甲蓝、换血或高压氧治疗。

使用限制

尚未确定本品用于其他神经阻滞的安全性和有效性。

肝损害

酰胺类局部镇痛药，如布比卡因，均由肝脏代谢。患有严重肝病的患者，由于无法正常代谢局麻药，因此达到中毒血药浓度的风险更高，而且可能会出现局部镇痛药的毒性反应，因此，对于中度至重度肝病受试者，在使用局麻药物镇痛期间，应考虑对全身性毒性反应进行监测。

肾损害

已知布比卡因主要通过肾脏排泄；因此，对于肾功能受损的患者，该药物引起毒性反应的风险可能更高。在选择本品用药剂量时应考虑这一点。

本品的特定警告和注意事项

由于布比卡因给药存在发生严重危及生命的不良反应的潜在风险，因此本品应在现场有经过培训的人员和相关设施的情况下给药，以对出现神经系统或心脏毒性的患者及时给予治疗[参见药物过量]。

应注意避免发生本品血管内意外注射的情况。患者在血管内意外注射布比卡因和其他含酰胺类产品后，可发生惊厥和心脏骤停。

在本品给药后 96 小时内，应尽量避免使用其他局麻药[参见用法用量和临床药理学]

使用本品后出现潜在感觉缺失和/或运动功能丧失是暂时性的反应，严重程度和持续时间因注射部位和给药剂量而异，在临床试验中观察到这种不良反应最多可能持续 5 天之久。

药理作用

布比卡因是一种酰胺类局部麻醉药，通过升高神经电兴奋的值，减慢神经冲动的传递，以及降低动作电位升高的速度，来阻断神经冲动的产生和传导。通常，麻醉的进展与受影响神经纤维的轴径、髓鞘形成和传导速度有关。临床上神经功能丧失的顺序依次为疼痛、温度、触觉、本体感受、骨骼肌张力。

药代动力学

本品给药后，布比卡因的全身血药浓度可在局部浸润后 96 小时以及肌间沟臂丛神经阻滞后 120 小时内持续存在，[参见注意事项]。总体而言，与用于局部浸润相比，布比卡因用于外周神经阻滞镇痛后的全身血药浓度持续时间更长。本品给药后，布比卡因的全身血药浓度与局部疗效无关。

吸收

布比卡因的全身吸收速率取决于给药的总剂量、给药途径和给药部位的血管分布情况。

对患者术后分别接受本品局部浸润和肌间沟臂丛神经阻滞后该药的药代动力学参数进行了评价。每项研究中成人患者接受本品局部浸润和肌间沟臂从神经阻滞单剂量给药后的本品代表性剂量的药代动力学参数描述性统计量见表 4：6-17 岁儿童患者接受本品局部浸润单剂量给药后的药代动力学参数描述性统计量见表 5。

分布

布比卡因从本品中释放并被全身吸收后，其在全身的分布特征预计将与所有盐酸布比卡因液体制剂相同。

包括布比卡因在内的局麻药在一定程度上会分布于全身所有组织，而肝脏、肺脏、心脏和脑等血流灌注丰富的器官中的血药浓度较高。

包括布比卡因在内的局麻药似乎可通过被动扩散透过胎盘，其扩散速率和程度取决于（1）血浆蛋白结合率、（2）电离度和（3）脂溶性。局麻药在胎儿/母体中的吸收率似乎与血浆蛋白结合率呈负相关，因为只有游离和未结合型药物可用于胎盘转移。布比卡因的血浆蛋白结合率较高（95%），其在胎儿/母体内的吸收率较低（0.2-0.4）。胎盘转移的程度也取决于该药的电离度和脂溶性。布比卡因之类的脂溶性，非解离性药物极易通过母体循环进入胎儿的血循环。

清除

代谢

酰胺类局麻药，如布比卡因，主要通过与葡萄糖醛酸结合的方式由肝脏代谢。Pipecoloxylidide（PPX）是布比卡因的主要代谢物：约 5% 的布比卡因会经代谢转化为 PPX，该药的消除很大程度上取决于循环系统中血浆蛋白结合位点的可用性，药物与血浆蛋白结合后其被运送至肝脏，由肝脏进行代谢。

如果患者同时患有肝病，则可显著改变局麻药的多个药代动力学参数。肝病患者，尤其是重度肝病患者，可能更易受到酰胺类局麻药潜在毒性的影响。

排泄

布比卡因从本品中释放并被全身吸收后，其排泄预计将与其他布比卡因制剂相同。

肾脏是大多数局麻药及其代谢物的主要排泄器官，仅有 6% 的布比卡因以原形经尿液排泄。

尿液的排泄受尿液灌注情况和影响尿液 pH 值因素的影响，酸化尿液可加快局麻药从肾脏排泄。如患者同时患有肾病、存在影响尿液 pH 值和肾血流量不足的因素，则可显著改变局麻药的多个药代动力学参数。

特殊人群用药

肝损伤

由于酰胺类局麻药（如布比卡因）由肝脏代谢，因此在中度肝功能损害患者中针对本品给药后肝功能降低对布比卡因药代动力学的影响进行了研究。与布比卡因的肝脏清除率结果一致，在中度肝功能损害患者中，体内的布比卡因平均血药浓度同样高于健康对照受试者，并且此类患者体内的 C_max平均值和曲线下面积（AUC）相较健康受试者分别高约 1.5 倍和 1.6 倍。[参见注意事项和肝损伤]。

毒理研究

遗传毒性

布比卡因的遗传毒性尚未确定。

生殖毒性

布比卡因对生育力的影响尚未确定。

大鼠和兔在器官发生期间（从着床至硬腭闭合）皮下注射盐酸布比卡因。大鼠给药剂量为 4.4、13.3、40 mg/kg，以 mg/m²计，约相当于每日人最大推荐剂量（MRHD）266 mg/天的 0.2、0.5、1.5 倍，兔给药剂量为 1.3、5.8、22.2 mg/kg，以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 0.1、0.4、1.6 倍。大鼠在高剂量下可见母体死亡率增加，未见胚胎-胎仔毒性。兔在高剂量下未见母体毒性，但可见胚胎-胎仔死亡增加。

大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠从着床至离乳（妊娠期间和哺乳期间）皮下注射盐酸布比卡因 4.4、13.3、40 mg/kg（以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 0.2、0.5、1.5 倍），高剂量下可见幼仔存活率降低。

致癌性

盐酸布比卡因未进行动物长期致癌性试验。