森福罗（盐酸普拉克索缓释片）

药品说明书9个月前发布叶青竹

125 0 0

Pramipexole Dihydrochloride Sustained Release Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2015年2月9日|修改日期：2020年9月9日

成份

本品主要成份：盐酸普拉克索

化学名称：(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑二盐酸一水合物

化学结构式：

分子式：C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O

分子量：302.3

规格

0.375 mg；0.75 mg；1.5 mg；3.0 mg；4.5 mg；按 C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O 计

适应症

本品用于治疗成人特发性帕金森病的体征和症状，即在整个疾病过程中，包括疾病后期，当左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动（剂末现象或“开关”波动）时，都可以单独应用本品（无左旋多巴）或与左旋多巴联用。

用法用量

所有剂量均以盐酸普拉克索一水合物计算。

口服用药，一天一次服用。

初始治疗：

起始剂量：

每日 0.375 mg 为起始剂量，然后逐渐增量，每 5-7 天增加一次剂量。如果患者没有出现不可耐受的不良反应，应增加剂量以达到最大疗效。

如果需要进一步增加剂量，应该以周为单位，每周加量一次，每次日剂量增加 0.75 mg，每天最大的剂量为 4.5 mg。应该注意，每天剂量高于 1.5 mg 时，嗜睡发生率有所增加（见【不良反应】）。

已服用盐酸普拉克索片的患者可以用当前的日治疗剂量，等剂量隔夜转换为本品。在转换服用本品后，剂量应根据患者的治疗反应进行调整。（见【临床试验】）

维持治疗：

个体剂量应该在每天 0.375 mg 至 4.5 mg 之间。在剂量逐渐增加的关键研究中，从每日剂量为 1.5 mg 开始可以观察到药物疗效。进一步剂量调整应根据临床反应和不良反应的发生率进行。在临床试验中有大约 5% 的患者每天服用剂量低于 1.5 mg。在晚期帕金森病患者中，本品日剂量大于 1.5 mg 可能是有效的，这时应该注意减少左旋多巴的剂量。在本品加量和维持治疗阶段，建议根据患者的个体反应减少左旋多巴用量。

漏服：

当剂量漏服时，应在晚于常规服药时间的 12 小时以内服用本品。如果超过 12 小时，漏服剂量可以忽略且下一次剂量应在第二天常规服药时间时服用。

治疗中止：

突然中止多巴胺能治疗会导致神经阻滞剂恶性综合征发生。因此，应该以每天减少 0.75 mg 的速度逐渐停止应用本品，直到日剂量降至 0.75 mg。此后，应每天减少 0.375 mg。

肾功能损害患者的用药：

本品的清除依靠肾功能。对于初始治疗建议应用如下剂量方案：

肌酐清除率高于 50 mL/min 的患者无需降低日剂量或减少服药次数。

肌酐清除率介于 30-50 mL/min 之间的患者，本品的初始日剂量应每隔一日，每次 0.375 mg 服用本品。服用本品一周后，在增加日剂量前，应仔细评估本品治疗反应和耐受性。如果需要进一步增加剂量，以每周为周期增加 0.375 mg 服用本品，最大日剂量不能超过 2.25 mg。

肌酐清除率低于 30 mL/min 的患者，不推荐应用本品治疗，且针对这类患者人群无支持数据。这种情况，可以考虑服用盐酸普拉克索片。

如果在维持治疗阶段肾功能降低，请遵从上述建议。

肝功能损害患者的用药：

对肝功能衰竭的患者可能不需要调整剂量，因为所吸收的药物活性成份中大约 90% 是通过肾脏排泄的。然而，肝功能不全对本品药代动力学的潜在影响尚未研究。

服药方法：

本品用水吞服，不能咀嚼、掰开或压碎。本品可伴随或不伴随进食均可。需在每天同一时间服用本品。

禁忌

对本品活性成份或任何辅料过敏者。

注意事项

日常活动中入睡

曾报告接受本品治疗的患者在从事日常活动包括驾驶机动车入睡，有时会导致意外事故。虽然这类患者多数报告服用本品时发生嗜睡，但是有些人认为，他们没有出现预兆如过度嗜睡，并相信他们在事件前是警觉的。部分这类事件在开始治疗后一年才被报告。在帕金森安慰剂对照试验中，观察到 2%（387 例患者中有 8 例）服用本品的患者出现突然入睡或嗜睡，而接受安慰剂的患者为 1%（281 例中有 2 例）。

早期帕金森病患者，观察到 36%（223 例）服用本品中等剂量（3.0 mg/天）患者出现嗜睡，而接受安慰剂的患者为 15%（103 例）。晚期帕金森病患者，观察到 15%（164 例）服用本品中等剂量（3.0 mg/天）患者出现嗜睡，而接受安慰剂的患者为 16%（178 例）。许多临床专家认为在从事日常活动时入睡总是发生在一个预先存在的嗜睡背景下，虽然患者可能不会给出这样的病史。因此处方者应不断重新评估患者的困倦或嗜睡情况，特别是开始治疗后发生了一些事件时。处方者也应知道患者可能不承认困倦或嗜睡，直到在特定的活动中被直接问到困倦或嗜睡。

在本品开始治疗之前，患者应被告知可能会发生困倦，特别是询问可能增加本品风险的因素，如同时合用镇静药物，存在睡眠障碍和增加本品血浆水平的伴随药物（如西咪替丁，见【药物相互作用】）。如果患者发生显著的日间睡意或在需要主动参与的活动过程中（如谈话、吃饭等）发生入睡，通常应停止服用本品。如果决定继续服用，应建议患者不要开车，避免其他潜在的危险活动。虽然降低剂量可明显减少嗜睡程度，但是没有足够的信息证实剂量减少将消除日常活动时入睡的发生。

症状性直立性低血压

在临床研究和临床经验中，多巴胺受体激动剂似乎会损害血压的系统性调节，因而造成直立性低血压，尤其是在剂量增加的过程中。此外，帕金森病患者对直立刺激的应对能力似乎有障碍。基于这些原因，正在接受多巴胺受体激动剂治疗的帕金森病患者，通常需要密切监测直立性低血压的症状，特别是在剂量增加过程中，并且应该被告知该风险（见【注意事项】中患者的使用注意信息）。安慰剂对照试验中，观察到 3%（387 例患者中有 10 例）服用本品的患者出现症状性直立性低血压，而接受安慰剂的患者为 1%（281 例中有 3 例）。387 例中有 1 例服用本品的患者，由于低血压停止治疗。

由于有引起体位性低血压的风险，对于患有重度心血管疾病的患者应谨慎用药。建议监测血压，特别是在治疗开始时。

冲动控制障碍/强迫行为

在病例报道和横断面研究结果显示，当服用一种或多种药物包括本品，为增加多巴胺能效应和广泛用于治疗帕金森病，会出现病理性赌博，性欲增加，强迫性购物，暴饮暴食和其他强迫行为，患者不能控制这些强迫行为。有些病例，虽然不全是，当减少剂量或停药，强迫行为消失。由于患者不承认行为有异常，在服用本品出现新的或增强的病理性赌博，性欲增加，强迫性购物和其他强迫行为，处方者明确询问患者或其护理员是非常重要的。当患者服用本品出现这些强迫行为，处方者应考虑减少剂量或停药。（见【注意事项】中患者的使用注意信息）共计 1056 例帕金森病患者参与两组（本品与安慰剂对照组）持续 33 周研究，每次患者都会被问到这些症状的发生率。服用本品治疗试验中 387 例患者有 14 例（4%）观察到强迫行为，包括病理性赌博、性欲增加、有/无强迫性购物，盐酸普拉克索片治疗试验中 388 例有 12 例（3%），安慰剂对照试验中 281 例有 4 例（1%）。

幻觉和神经病样行为

在帕金森病的安慰剂对照试验中，观察到 6%（387 例患者中有 25 例）服用本品的患者出现幻觉（视觉或听觉或混合幻觉），而接受安慰剂的患者为 2%（281 例中有 5 例）。1%（（387 例中有 5 例）服用本品的患者因幻觉停药。

年龄似乎增加了本品所致的幻觉风险。安慰剂对照试验中，观察到 9%（162 例中有 15 例）大于等于 65 岁患者服用本品的患者出现幻觉，而小于 65 岁患者为 4%（225 例中有 10 例）。

多巴胺受体激动剂（包括本品）的上市后报告表明，在本品治疗期间或开始本品治疗或增加其剂量后，患者可能会新出现精神状态和行为改变或这些症状恶化，这些症状可能为重度，包括精神病样行为。用于改善帕金森病症状的其他药物可能对思维和行为产生类似的影响。这种异常思维和行为可能包括各种表现中的一种或多种，包括偏执想法、妄想、幻觉、意识混乱、精神病样行为、定向力障碍、攻击性行为、激越和谵妄。

患有严重精神障碍的患者通常不应使用多巴胺受体激动剂治疗（包括本品），因为存在加重精神病的风险。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森病症状，并可能降低本品的疗效。只有当潜在获益超过风险时，精神病患者才能接受多巴胺受体激动剂治疗，应避免抗精神病药物与普拉克索联合用药。

运动障碍

本品可能增强左旋多巴的多巴胺能药物不良反应，并可能造成或加剧已经存在的运动障碍。

肌张力障碍

对帕金森病患者开始普拉克索给药或升高剂量后，偶尔报告轴向肌张力障碍，包括颈项前屈、躯干前曲症（脊柱弯曲综合征）和侧弓反张（Pisa 综合征）。尽管肌张力障碍可能是帕金森病的症状，但在普拉克索剂量降低或停药后，这些患者的症状有所改善。如果出现肌张力障碍，应考虑调整普拉克索的剂量。

肾功能损伤

本品是通过肾脏消除，轻度肾功能损伤患者（肌酐清除率高于 50 mL/min）无需降低日剂量。针对中度或重度肾功能损伤（肌酐清除率低于 50 mL/min），或者血液透析患者，没有应用本品的研究。（见【用法用量】）

横纹肌溶解症

在盐酸普拉克索片的临床研究中，曾发生一例 49 岁男性晚期帕金森病患者服用本品治疗出现横纹肌溶解症的罕见病例。患者因磷酸肌酸激酶（CPK）升高住院（10631IU/L）。停药后这些症状消退。

如果出现不能解释的肌肉痛、压痛、或乏力，似横纹肌溶解症状，建议患者咨询医生。

视网膜病理学

人体数据

一项评价视网膜恶化和视力的为期两年的开放性、随机、平行组、安全性研究对普拉克索速释片和罗匹尼罗速释片进行了比较。使用一组临床眼科评估评价了 234 名帕金森病患者（115 名接受普拉克索，平均剂量为 3.0 mg/日，119 名接受罗匹尼罗，平均剂量为 9.5 mg/日）。在 234 名可评价的患者中，196 名患者接受了两年治疗，29 名患者被判定为出现被认为有意义的临床异常（每个治疗组中有 19 名患者接受了不到两年的治疗）。治疗组之间的视网膜恶化无统计学差异；但该研究只能检测到治疗组之间非常大的差异。此外，由于该研究未包括未经治疗的比较组（安慰剂治疗），因此不清楚接受任一种药物治疗的患者中报告的结果是否大于老年人群中的背景发生率。

对于接受普拉克索治疗的患者建议定期或在出现视力异常时进行眼科监测。

动物研究数据

在为期 2 年的致癌性研究中，观察到大白鼠的视网膜出现病变（感光细胞的退行性变和丢失）。虽然在治疗 2 年的有色大鼠中并未诊断出视网膜变性，与对照组相比，给予药物的大鼠视网膜外核层变薄更多。在对小白鼠、猴子和小型猪的视网膜评估中没有相似发现。尚不确定该结果对人的潜在意义，但不能对此忽视，因为这种广泛存在于脊椎动物中的机体结构破坏（即视盘退行性变）同样可能出现在人类。

多巴胺激动剂戒断综合征

决定停止帕金森病患者的普拉克索治疗时，应该逐渐降低剂量（见【用法用量】）。当逐渐减少或停止多巴胺受体激动剂（包括普拉克索）治疗时，可能会出现非运动性不良作用。症状包括冷漠、焦虑、抑郁、疲劳、出汗和可能为重度的疼痛。在逐渐停用多巴胺受体激动剂前应告知患者这一点，并进行定期监测。如果症状持续存在，可能有必要暂时升高普拉克索剂量。

神经阻滞剂恶性综合征

突然中止多巴胺能治疗曾报告提示神经阻滞剂恶性综合征的症状（见【用法用量】）。

报告的有关多巴胺能药物治疗的事件

虽然在本品的研究项目中，以下列举的事件可能尚未报告与本品的使用有关，但它们都与其他多巴胺能药物的使用有关。但是这些事件的预期发生率很低，即使本品以类似于其他多巴胺能药物的发生率出现这些不良事件，在迄今为止的研究中，以本品的暴露群体，还不足以发生任何一种不良事件的病例。

撤药后急性高热和意识混乱

虽然在临床研究项目中未报告与本品有关，但它是一种类似于神经阻滞剂恶性综合征（以体温升高，肌肉僵硬，意识状态改变和自主神经功能失调为特征）的症候群，无其他明显的病因，认为与快速的减量、撤药或抗帕金森治疗的变化有关。

纤维化并发症

一些接受麦角衍生物多巴胺能药物治疗的患者中，腹膜后纤维化，肺浸润，胸腔积液和胸膜增厚，心包炎，心脏瓣膜病已有报告。虽然停药时这些并发症可能会消退，但完全消退并不总是发生。

虽然这些不良事件被认为与这些化合物的麦角类结构有关，其他非麦角类衍生的多巴胺受体激动剂是否会导致这些不良事件尚不明确。

盐酸普拉克索片上市后，曾收到可能的纤维化并发症的报告，包括腹膜纤维化，胸膜纤维化和肺纤维化。虽然证据不足以确定普拉克索与这些纤维化并发症之间的因果关系，但普拉克索的作用不能被完全排除在外。

黑色素瘤

流行病学研究表明，帕金森病患者比普通人群发生黑色素瘤的风险要高（大约高 2-6 倍）。这种增加产生黑色素瘤的风险是由于帕金森病还是其他因素引起（如用于治疗帕金森病的药物），目前尚不清楚。

因此，当使用本品治疗任何疾病时，建议患者和供应商应经常和定期监测黑素瘤的发生。理想情况下，应该由专科医生（如皮肤科医师）进行定期皮肤检查。

排泄物中残留物

据报道，一些患者排泄物中出现类似完整的森福罗®缓释片的残留物。如果患者报告出现这种观察结果，医师应重新评估患者对治疗的反应。

患者的使用注意信息

1. 剂量指示

患者应被告知只能按处方要求服用本品。如果漏服，不建议下次服用双倍剂量。伴随或不伴随进食服用均可。如果患者出现恶心，建议伴随进食服用本品可减少恶心的发生。

用水吞服，不能咀嚼、掰开或压碎本品。（见【用法用量】）

盐酸普拉克索片和盐酸普拉克索缓释片都具有活性成分普拉克索。请确保患者不同时服用盐酸普拉克索片和盐酸普拉克索缓释片。

2. 镇静作用

患者应该注意与本品有关的潜在的镇静作用，包括嗜睡和在从事日常活动中可能入睡。嗜睡是一种具有潜在严重后果的常见不良事件，患者不应开车或从事其他有潜在危险的活动，直到他们获得充分的关于本品的使用经验，以了解它是否会对他们的精神和/或运动能力有不利影响。建议患者在治疗期间的任何时间，如果出现嗜睡增加或在日常生活（例如，看电视、乘车等）中入睡发作，不应开车或参与有潜在危险的活动，应当咨询医生的建议。由于可能的累加效应，建议当患者正在服用其他镇静药物或饮酒及服用能增加本品血浆水平的伴随药物（如西咪替丁）时，应谨慎联合服用本品。

3. 冲动控制障碍和强迫行为

患者和他们的护理员应警惕服用本品后发生如下行为的可能性：强迫性购物、病理性赌博、性欲增加、暴饮暴食和/或其他强迫行为，患者不能控制这些强迫行为。

4. 幻觉

患者应被告知可能会出现幻觉，并且老年帕金森病患者比年轻帕金森病患者的风险更高。

5. 体位性（直立性）低血压

患者可能出现体位性（直立性）低血压。可伴头晕、恶心、昏厥或黑朦，及有时出汗或无症状。初始治疗期间低血压可能发生得更加频繁。因此，应告诫患者在坐位或卧位后不要迅速站立，尤其是当一直处于这种状态和在本品治疗开始时（见【注意事项】）。

6. 妊娠

由于在试验动物中尚未完全确定普拉克索的致畸可能，并且由于人类使用的经验有限，如果治疗期间怀孕或计划怀孕，患者应告知医生。

7. 哺乳妇女

由于普拉克索可能会经乳汁分泌，如果患者计划哺乳或正在哺乳婴儿，应告知医生。

实验室检测

在本品的研发期间，常规实验室检查没有发现系统性异常。因此，不能提供专门的指南指导日常的监测：从业者在护理时有责任确定如何最好地监测患者。

对驾驶和操作机器能力的影响

应告知患者可能发生幻觉并且会影响驾驶的能力。

患者应该提防使用本品时会出现潜在的镇静作用，包括嗜睡以及在日常生活中突然的睡眠发作（见【注意事项】）。由于嗜睡是常见的不良事件，并且有引起严重后果的潜在性，因此患者应当避免驾驶车辆或操作机器，直至有足够的使用经验判断药物是否会影响自己的精神状态和/或运动能力。如果在治疗期间患者的嗜睡程度或突然睡眠的发生频度增加，则患者不应该驾驶车辆或参加有潜在危险性的活动，并应当咨询医生的建议。

药理作用

药效学特性

本品是一种多巴胺受体激动剂，与多巴胺受体 D₂亚家族结合有高度选择性和特异性，对其中的 D₃受体有优先亲和力；并具有完全的内在活性。

本品通过兴奋纹状体的多巴胺受体减轻帕金森病患者的运动障碍。动物试验显示本品抑制多巴胺的合成、释放和更新。本品能够保护多巴胺神经元避免因缺血或甲基苯异丙胺神经毒性带来的退化。

体外研究证明本品能够保护神经元免受左旋多巴引起的神经毒性。

在志愿者中观察到剂量依赖性的催乳素降低。在一项健康志愿者的临床试验中，采用比推荐的方法快（由每周变为每三天），逐渐递增到 4.5 mg/天，可见血压增高和心率加快。在患者的研究中没有发现此类情况。

临床前安全性数据

重复剂量毒性研究显示本品的功能性影响，主要累及大鼠中枢神经系统和雌鼠的生殖系统，可能由放大的本品药效学作用导致。

小型猪的试验观察到舒张压、收缩压和心率的降低，并且在猴的试验中观察到低血压作用的倾向。

大鼠和兔的试验研究发现本品对生殖功能有潜在影响。本品对大鼠和兔没有致畸作用，但是在母体毒性剂量下对大鼠胚胎有毒性作用。由于药物有降低催乳素分泌作用以及催乳素对雌性大鼠生殖功能的特殊作用，目前，本品对妊娠和雌性大鼠生育的影响尚未完全阐明。

大鼠研究中发现性发育（即包皮分离和阴道开口）迟缓。对人类的影响未知。

本品没有遗传毒性。在一项致癌试验中，雄性大鼠出现睾丸间质细胞增生和腺瘤，可以用本品的催乳素抑制作用解释。但该发现与男性人类没有临床相关性。同一个试验也显示，在 2 mg/kg 和更高的剂量时，本品与大鼠的视网膜变性相关，但是在有色大鼠、2 岁小白鼠致癌试验或其他研究过的种群中并没有类似发现。

药代动力学

本品口服吸收迅速完全。绝对生物利用度高于 90%。

服用本品后，大约 6 小时血浆浓度可达到最高值。伴随进食通常不会影响本品的生物利用度。摄入高脂肪餐会诱导峰浓度（Cmax）增加 20%，以及延时 2 小时到达峰浓度。但此变化不具有临床相关性。

本品显示出线性动力学特点，患者间血浆水平差异很小。

在人体内，本品的血浆蛋白结合率非常低（小于 20%），分布容积很大（400L）。可观察到药物在大鼠脑组织中的浓度很高（大约为血浆浓度的 8 倍）。

本品在男性体内的代谢程度很低。

本品主要以原形从肾脏排泄，大约占给药剂量的 80%。¹⁴C 标记的药物大约有 90% 是通过肾脏排泄的，粪便中的药物少于 2%。本品的总清除率大约为 500 mL/分钟，肾脏清除率大约为 400 mL/分钟。年轻人和老年人的清除半衰期（t_1/2）从 8-12 小时不等。

临床试验

帕金森病：

对照临床试验中，本品疗效在试验过程一直持续约 6 个月。在持续 3 年多的开放性试验中，没有出现疗效降低的现象。

在双盲临床试验中，曾经评估早期帕金森病患者在同样日剂量从盐酸普拉克索片隔夜转换服用本品的疗效和耐受性。观察到 103 例患者中有 87 例转换服用本品，可维持疗效。87 例患者中，剂量没有改变者占 82.8%，增加剂量者占 13.8% 和减少剂量者占 3.4%。16 例中一半的患者没有达到可维持疗效的 UPDRS II + III的评分，相对基线的变化没有临床相关性。有一例患者转换服用本品后，出现药物相关的不良反应导致停药。