Oseltamivir Phosphate for Suspension
请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用
核准日期：2021年10月26日
成份
本品活性成份为磷酸奥司他韦。
化学名称：(3R,4R,5 S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐。
化学结构式：
分子式：C16H28N2O4·H3PO4
分子量：410.40
辅料：山梨醇、无水枸橼酸单钠、二氧化钛、黄原肽、什锦味香精、糖精钠和苯甲酸钠。
规格
12.5 mL：75 mg（按 C16H28N2O4计）。（每瓶含奥司他韦 360 mg，加水 55 mL 可配制成 60 mL 供口服的混悬液，配制后，相当于每 1 mL 混悬液含奥司他韦 6 mg）
适应症
1. 用于成人和 2 周及以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状 48 小时以内使用。
2. 用于 1 岁及 1 岁以上患者的甲型和乙型流感的预防。
用法用量
磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。
磷酸奥司他韦干混悬剂在使用前分散于水中，服用前请摇匀（详见用药说明）。
流感的治疗
在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为 36 小时内）就应开始治疗。
剂量指导
成人和青少年（13 岁及以上）
磷酸奥司他韦干混悬剂在成人和 13 岁以上青少年的推荐口服剂量是每次 12.5 mL（75 mg），每日 2 次，共 5 天。
儿童（1 岁至 12 岁）
对 1-12 岁的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用。
婴儿（2 周龄至 1 岁以下）
对 2 周龄至 1 岁以下的婴儿，推荐口服剂量是每次 3 mg/kg，每日 2 次，共 5 天。（详见用药说明）。
本剂量推荐表不适用于孕龄小于 36 周的早产儿。关于这些患者的研究资料不足，由于生理功能不成熟，可能需要不同剂量。
流感的预防
应在与感染者密切接触后 48 小时内开始服用磷酸奥司他韦预防流感，以及在流感季节社区暴发期间进行预防。
剂量指导
成人和青少年（13 岁及以上）
磷酸奥司他韦在成人和 13 岁及以上青少年用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为 75 mg，每日 1 次，至少 10 天。用于流感季节时预防流感的推荐剂量为 75 mg，每日 1 次。有数据表明连用药物 6 周安全有效。服药期间一直具有预防作用。
儿童（1 岁至 12 岁）
磷酸奥司他韦在 1-12 岁儿童用于流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量如下表，每日 1 次，建议服药 10 天。社区爆发，根据体重，每日 1 次，直到 6 周。服药期间一直具有预防作用。
对 1-12 岁儿童推荐按照下列体重-剂量表服用。
婴儿
对 2 周龄至 1 岁以下的婴儿不适用。
特殊人群用药指导
老年患者用药
在治疗和预防流感时，对于老年患者的用药剂量无需调整（见【药代动力学】特殊人群药代动力学）。
肾功能不全成人患者
流感治疗：对肌酐清除率大于 60 mL/min 的成人患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于 30 mL/min 但不大于 60 mL/min 者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，每日 2 次，共 5 天。对肌酐清除率大于 10 mL/min 但不大于 30 mL/min 者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，每日 1 次，共 5 天。对于定期血液透析患者，如果在透析间期流感症状在 48 小时内加重，可在透 析开始前给予 30 mg 的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每次透析结束后给予 30 mg 剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品 30 mg，之后每 5 天给药 30 mg 进行治疗（见【药代动力学】特殊人群药代动力学和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率 ＜ 10 mL/min）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。
流感预防：对肌酐清除率大于 60 mL/min 的成人患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于 30 mL/min 但不大于 60 mL/min 者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，每日 1 次。对肌酐清除率大于 10 mL/min 但不大于 30 mL/min 者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，隔日 1 次。 对于定期血液透析病人，如果在透析间期流感症状在 48 小时内加重，可在透析开始前给予 30 mg 的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每两次透析结束后给予 30 mg 剂量。 对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品 30 mg，之后每 7 天给药 30 mg 进行预防（见 【药代动力学】特殊人群药代动力学和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率 ＜ 10 mL/min）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。
肝功能不全患者
用于轻中度肝功能不全患者治疗和预防流感时不需要调整剂量（见【药代动力学】）。本品用于严重肝功能不全患者的安全性和药代动力学尚未研究。
免疫功能低下患者
流感治疗：对于 18 岁及以上的成入免疫功能低下患者进行 10 天的治疗评估（见【不良 反应】），结果显示用于治疗流感时无需调整剂量。
流感预防：1 岁及 1 岁以上免疫功能低下病人用于预防季节性流感时，推荐使用 12 周。 无需调整剂量。
用药说明
如果没有在药房将干混悬剂配制成混悬液，可以自己量取并加入水配制后服用，参见第 一步和第二步。
第一步：磷酸奥司他韦混悬液的配制
需要准备：
–装有磷酸奥司他韦干混悬剂粉末的药品（已在本品包装内）
–瓶盖（已在本品包装内）
-塑料量杯（已在本品包装内附赠）
-塑料内塞（已在本品包装内附赠）
-水
①拍瓶身，使药粉松散
取未开封过的磷酸奥司他韦干混悬剂，轻轻拍打瓶身，使瓶内的药物粉末松散。
②用量杯取 55 mL 水
本品包装内附赠的塑料量杯有一道刻度线，当装水至刻度线时，水的体积为 55 ml。
③加全量水后，拧紧瓶盖振摇
拧开瓶盖，将量杯中量好的水全部倒入瓶内。注意，无论需要服用多少量，都需要将 55 mL 水全部加入瓶内。
将瓶盖拧回瓶身，充分振摇瓶子 15 秒。
④压入内塞
拧开瓶盖，将塑料内塞用力按压进玻璃瓶瓶颈。
⑤再次拧紧瓶盖
重新拧紧瓶盖，此时塑料内塞在玻璃瓶瓶颈处，该步骤是为了保证塑料内塞位置正确 （内塞以后不再取下）。
自此，磷酸奥司他韦混悬液配制完毕，可以按需服用。全部服用完后，如果还需要新开一 瓶，再按照上述步骤操作。
第二步：量取和服用正确的剂量
需要准备：
-一瓶配好的磷酸奥司他韦混悬液（按上述步骤配制）；
-根据剂量需要，准备 3 mL（0.1 mL 分度）或 10 mL（0.5 mL 分度）的给药器（均已在本品包装内附赠）。
-如需要剂量为 1.0 mL 至 3.0 mL，则使用 3 mL 给药器；如需要剂量大于 3.0 mL 至 10 mL， 则使用 10 mL 给药器。
-请每次使用给药器给药，以保证剂量准确。
①振摇瓶身
检查瓶盖已拧紧，然后振摇已配好的磷酸奥司他韦混悬液。
注意，每次使用前都需要振摇。
②准备给药器
根据需要服用的剂量，取 3 mL（小号）或者 10 mL（大号）的给药器。
将推杆推至给药器的尖头位置。
③量取准确的剂量
拧开瓶盖，将给药器的尖头插入塑料内塞中；
将瓶子和给药器一起倒过来；
轻轻的将推杆往外拉，将药液吸入给药器中；
按照应该服用的剂量，拉至对应的刻度；
将瓶子和给药器恢复正位；
从瓶中拔下给药器。
④服药
直接将给药器放入患者口腔中，轻推推杆，确保药液都被咽下。 服药后可以正常饮食。
⑤盖上瓶盖，正确保存
将瓶盖拧回玻璃瓶上，旋紧，避光置于儿童不易触及的地方。
混悬液冷藏储存于 2 ℃ -8 ℃ 不得超过 17 天，不得冷冻；或在 25 ℃ （允许短期在 15- 30 ℃ ）储存不得超过 10 天。
给药完毕后将给药器的推杆拉出来，用流动的水分别清洗给药器的两个部分。
禁忌
对本品的任何成分过敏者禁用。
注意事项
1. 精神神经性不良事件，流感可能会引起许多神经和行为症状，包括幻觉、谵妄和行为异常，有些病例中，还会引发致命性结果。这些事件可能出现在脑炎或脑病背景下，但也可能出现在无明显严重疾病的情况下。
使用本品的流感患者，特别是儿童和青少年中，曾有惊厥和谵妄等类似神经精神病学事件的报道，有些病例还导致致命性结果（主要来源于日本）。由于这些事件是在临床用药中自发报告的，因此，未进行发生频率的评估，但根据本品用药数据，这些事件并非常见事件。通常为突发事件，并迅速消退。尚不清楚本品是否为导致这些事件的原因，在未服用本品的流感患者中也有该类事件的报道。3 项独立的大规模流行病学研究证实，与未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者发生神经精神病学事件的风险不会增加（见【不良反应】上市后经验）。应对患者的异常行为征兆进行密切观察，特别是对儿童和青少年。如果出现精神神经性症状，应对每位患者进行继续治疗的风险获益评价。
2. 尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。
3. 奥司他韦对 2 周龄以下婴儿治疗流感的安全性和有效性尚未确定。
4. 在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。
5. 在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。
6. 磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。 磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。
7. 肾功能不全患者的剂量调整请参阅特殊人群用药指导（见【药代动力学】特殊人群药代动力学和【用法用量】）。
8. 无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。
9. 没有关于药物是否会对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响的临床研究。药理学信息和迄今为止的不良反应报告没有显示药物有这方面的作用。
10. 重度皮肤反应/过敏反应，本品上市后经验报告了过敏反应和严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死溶解、Stevens-Johnson 综合症和多形性红斑。如果出现过敏样反应或怀疑出现过敏样反应，则应停用奥司他韦，并进行适当治疗。
11. 特殊人群用药：
有生育力的男女患者生育力
已在大鼠中进行生育研究，在任何剂量的奥司他韦研究中，均无证据表明可对雄性或雌性生育力产生影响。
12. 未使用和过期药品的处置：应减少药物排放对环境造成的影响。药品不应通过废水排放或当作家庭垃圾处理。
13. 遗传性果糖不耐受患者的果糖不耐受：对于遗传性果糖不耐受患者，果糖是有害的。口服剂量 75 mg（12.5 mL）干混悬剂含有 2 g 山梨醇，已经超过患有遗传性果糖不耐受患者的山梨醇最大日剂量，可能会引起消化不良和腹泻。
药理作用
作用机制
磷酸奥司他韦是一种乙酯前药，需要酯水解才能转化成其活性形式，即奥司他韦羧酸。奥司他韦羧酸是流感病毒神经氨酸酶（影响病毒颗粒的释放）的抑制剂。在以荧光标记的 MUNANA（常规底物）为底物的神经氨酸酶活性试验中，奥司他韦对甲型 H1N1、H3N2 和乙型流感临床分离株的中位 IC50 值分别为 2.5nM（0.93-4.16nM，N = 74）、0.96nM （0.13-7.95nM，N＝774）和 60nM（20-285nM，N＝256）。
抗病毒活性
在细胞培养试验中测定了奥司他韦羧酸对流感病毒实验室株和临床分离株的抗病毒活性。在细胞培养中抑制流感病毒所需的奥司他韦羧酸的浓度，会因所用试验方法和所测试病毒不同而出现很大差异，50％和 90％有效浓度（EC50和 EC90）分别在 0.0008μM-＞35μM 之间和 0.004μM-＞100μM 之间。细胞培养中的抗病毒活性、神经氨酸酶试验中的抑制活性及人体中对流感病毒复制的抑制作用之间的关系尚未确定。
耐药性
细胞培养试验：通过在细胞培养连续传代病毒期间逐渐增加奥司他韦羧酸浓度，已筛选出对奥司他韦羧酸敏感性降低的甲型流感病毒分离株。流感病毒对奥司他韦羧酸敏感性降低，可能是由病毒的神经氨酸酶和/或血凝素蛋白中的氨基酸发生置换突变所致。
临床试验：已在奥司他韦治疗期间以及社区监测研究期间的采样中获得了敏感性降低的分离株，与对奥司他韦羧酸敏感性降低相关的病毒神经氨酸酶的改变总结于表 2，尚不清楚这种敏感性降低的临床影响。
在细胞培养中筛选出的与奥司他韦敏感性降低相关的血凝素（HA）置换突变包括：
H3N2 病毒中的 A11T、K173E 和 R453M，乙型流感病毒（山形系）中的 H99Q。在某些情况下，会筛选出与已知的神经氨酸酶耐药置换结合的 HA 置换突变，HA 置换可能有助于对奥司他韦的敏感性降低。但是，HA 置换对奥司他韦在人体中的抗病毒活性的影响尚不清楚，且可能是毒株依赖性的。
对奥司他韦耐药的甲型流感病毒的选择在儿童中的发生率更高。在儿科治疗研究中，检测到的奥司他韦治疗相关的甲型流感病毒 H1N1 和甲型流感病毒 H3N2 的耐药发生率分别为 27％-37％和 3％-18％（治疗后临床分离株分别为 3/11-7/19 和 1/34-9/50）。病毒对奥司他韦的耐药性选择率以及这些耐药病毒的流行存在季节性和地域性差异。
在未接受奥司他韦治疗的个体中，观察到表达神经氨酸酶耐药相关的置换突变的季节性流行性流感毒株。在 2008 年美国流行的 H1N1 流感病毒分离株中，99％以上发现了奥司他韦耐药相关的 H275Y 置换突变。2009 年的 H1N1 流感病毒（“猪瘟”）几乎都对奥司他韦敏感，但流行的耐药变种的频率可随季节变化而变化。当决定是否使用本品时，处方医生应考虑 CDC（疾病预防控制中心）提供的抗流感病毒药物的敏感模式和治疗效果信息。
交叉耐药性
在神经氨酸酶生化分析中观察到奥司他韦和扎那米韦之间存在交叉耐药性。在 N1 亚型神经氨酸酶中观察到的奥司他韦耐药相关置换突变 H275Y（N1 编号）或 N294 S（N2 编号），在 N2 亚型（N2 编号）中观察到的奥司他韦耐药相关置换突变 E119V 或 N294 S，与病毒对奥司他韦的敏感性降低有关，与病毒对扎那米韦的敏感性降低无关。在 N1 亚型神经氨酸酶中观察到的扎那米韦耐药相关置换突变 Q136K 和 K150T，或在乙型流感病毒神经氨酸酶中观察到的扎那米韦耐药相关置换突变 S250 G，可导致病毒对扎那米韦的敏感性降低，但不会导致对奥司他韦的敏感性降低。在 N2 亚型中观察到的奥司他韦相关置换突变 R292K，以及在乙型流感病毒神经氨酸酶中观察到的奥司他韦相关置换突变 1222T、D198E/N、R371K 或 G402 S，可导致病毒对奥司他韦和扎那米韦的敏感性降低。这些例子并不是交叉耐药相关置换突变的详尽清单，当决定是否使用本品时，处方医生应考虑 CDC（疾病预防控制中心）提供的抗流感病毒药物的敏感模式和治疗效果信息。
目前尚未发现能导致神经氨酸酶类抑制剂（奥司他韦、扎那米韦）和 M2 离子通道抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺）之间产生交叉耐药性的单一氨基酸置换突变。然而，一株病毒可能会同时携带神经氨酸酶抑制剂相关的神经氨酸酶置换突变和 M2 离子通道抑制剂相关的 M2 置换突变，因此可能对这两类抑制剂耐药。交叉耐药表型评估的临床相关性尚未确定。
免疫反应
尚未开展流感疫苗/奥司他韦相互作用研究。在对自然获得性流感和实验流感的研究中，采用奥司他韦治疗，不会损害对感染的正常体液抗体反应。
药代动力学
吸收
口服给药后，磷酸奥司他韦迅速被胃肠道吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少 75% 的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于 5% 的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（见【用法用量】）。
分布
人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为 23L。
对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均达到抗病毒的有效浓度水平。
活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为 3%）。
代谢
磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素 P450 同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。
清除
吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（>90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为 6-10 小时。 超过 99% 的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8L/h）超过肾小球滤过率 （7.5L/h），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的 药物研究表明少于 20% 的剂量由类便排出。
特殊人群药代动力学：
2 周龄至 1 岁以下的婴儿
在两项开放标签的研究评估了奥司他韦和奥司他韦教酸盐的药代动力学，对于小于 1 岁的感染流感婴儿患者（n = 122）进行了研究，在小于 1 岁的受试者中，活性代谢物的表观清除率随着年龄的减少而降低；然而 1 岁以下受试者服用 3 mg/kg 剂量后奥司他韦和奥司他韦羧酸盐的暴露量预计与成人和青少年（每次 75 mg 或 150 mg，每天 2 次）观察到的暴露量相当。
≥ 1 岁的儿童
在 1-16 岁儿童中进行了单剂量奥司他韦的药代动力学研究。在一项临床试验中对 3-12 岁儿童进行了小样本多剂量药代动力学研究。结果表明按体重计算，年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物的清除均较成人快，所以在给定 mg/kg 的剂量下，儿童的暴露量低。 儿童 2 mg/kg 的剂量以及 30 mg 或 45 mg 的单位剂量，与成人 75 mg（约 1 mg/kg）剂量的奥司他韦羧酸盐暴露量相当。12 岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。
无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。
老年人
给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在 65-78 岁之间）的稳态活性代谢产物的 机体利用度同青年人相比高 25-35％，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量（见【用法用量】）。
肾功能不全患者
对不同程度的肾功能不全患者给予 100 mg 磷酸奥司他韦，每日 2 次，服用 5 天，结果显示活性代谢产物的暴露剂量与肾功能的降低程度呈反比（参考剂量见【用法用量】）。
肝功能不全患者
体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低（见【用法用量】）。
免疫力低下患者
群体药代动力学分析表明，与非免疫低下患者相比，成人和儿童（＜18 岁）免疫低下患者接受奥司他韦治疗（见【用法用量】免疫功能低下患者），活性代谢物的暴露量增加（至 50％）。 但是，由于活性代谢产物的安全性范围较宽，免疫低下患者无需调整剂量。
两项免疫低下患者研究的药代动力学和药效学分析表明，当暴露量高于标准剂量给药后达到的暴露量时无有意义的额外获益。
毒理研究
遗传毒性
奥司他韦在 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验中（在有和无酶激活条件下）均未见诱变性，在小鼠微核试验中为阴性，在叙利亚仓鼠胚胎（SHE）细胞转化试验中为阳性。奥司他韦羧酸在 Ames 试验、L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞试验中（在有和无酶激活条件下）均未见诱变性，在 SHE 细胞转化试验中为阴性。
生殖毒性
在一项大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠自交配前 2 周、交配期间并直至妊娠第 6 天给予奥司他韦 50、250 和 1500 mg/kg/天，雄性大鼠自交配前、交配期间并直至交配后 2 周给药，任何剂量下对生育力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。本试验最高剂量下奥司他韦羧酸全身暴露量（AUC0-24 h）约为人给予最大推荐剂量后的 115 倍。
妊娠大鼠和妊娠兔于器官形成期（大鼠为妊娠第 6 至 17 天，兔为妊娠第 6 至 18 天）经口给予奥司他韦（大鼠为 50、250 和 1500 mg/kg/天，兔为 50、150 和 500 mg/kg/天）。在大鼠中，在母体毒性剂量（1500 mg/kg/天）下可见对胚胎-胎仔发育的影响，包括轻微骨骼畸形发生率增加，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的 AUC）为人最大推荐剂量（每天两次，每次 75 mg）下暴露量的 190 倍。在免试验中，在母体毒性剂量（>150 mg/kg/天）可见对胚胎-胎仔发育的影响，包括轻微骨骼畸形和变异的发生率增加，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的 AUC）为人最大推荐剂量下暴露量的 8 倍。
在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠自器官形成期到妊娠晚期、分娩和哺乳期经口给予奥司他韦 50、250、500 或 1500 mg/kg/天，在母体毒性剂量下（1500 mg/kg/天）可见分娩时间延长和子代存活率降低，在 ≤ 500 mg/kg/天剂量下，未见对母体和子代发育的不良影响，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的 AUC）为人最大推荐剂量下暴露量的 44 倍。
致癌性
在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，分别每天经口给予前药磷酸奥司他韦高达 400 和 500 mg/kg，与对照组相比，前药及其活性形式奥司他韦羧酸未见引起肿瘤有统计学意义的增加。基于 AUC 比较，小鼠和大鼠中前药的平均最大日暴露量分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 130 和 320 倍，活性物质奥司他韦羧酸暴露量的安全范围分别为 15 和 50 倍。
上市许可持有人
生产企业
Hetero Labs Limited
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