枸橼酸西地那非片（广州朗圣）

Sildenafil Citrate Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

成份

本品主要成份为枸橼酸西地那非。

化学名称为：1-{4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1 氢-吡唑并[4,3 d]嘧啶-5-基)苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。

化学结构式：

分子式：C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇

分子量：666.70

规格

按 C₂₂H₃₀N₆O₄S 计（1）25 mg （2）50 mg （3）100mg

适应症

西地那非适用于治疗勃起功能障碍。

用法用量

对大多数患者，推荐剂量为 50 mg，在性活动前约 1 小时按需服用；但在性活动前 0.5～4 小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至 100 mg（最大推荐剂量）或降低至 25 mg。每日最多服用 1 次。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

下列因素与血浆西地那非水平（AUC）增加有关：年龄 65 岁以上（增加 40％）、肝脏受损（如肝硬化，增加 80％）、重度肾损害（肌酐清除率<30 毫升/分，增加 100％）、同时服用强效细胞色素 P4503A4 抑制剂〔酮康唑、伊曲康唑（增加 200％）、红霉素（增加 182%）、沙奎那韦（增加 210%）〕。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以 25 mg 为宜。

一项在无 HIV 感染的健康受试者中进行的研究表明，利托那韦可使西地那非血药水平显著增高（AUC 增加了 11 倍，见【药物相互作用】）。鉴于此，建议同时服用利托那韦的患者，每 48 小时内用药剂量最多不超过 25 mg。

西地那非可增强硝酸酯的降压作用，故服用任何剂型的一氧化氮供体和硝酸酯的患者，禁服西地那非。
需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者已应用α受体阻滞剂治疗达到稳定状态，而且西地那非应该从最低剂量开始服用（见【药物相互作用】）。

禁忌

硝酸酯类：由于已知的枸橼酸西地那非片对一氧化氮/cGMP 途径的作用（见【药理毒理】），西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用一氧化氮供体（例如任何形式的有机硝酸酯类或有机亚硝酸酯类）的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌症。

禁止 PDE5 抑制剂（包括西地那非）与鸟苷酸环化酶激动剂（例如利奥西呱）合用，因为这样可能会引起症状性低血压。

患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物（如需要）目前尚不清楚。根据健康志愿者药代动力学资料，单剂口服 100 mg，24 小时后血浆西地那非浓度约为 2 ng/ml（峰值血药浓度约为 440 ng/ml ）（见【药代动力学】）。以下患者服药 24 小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高 3~8 倍：年龄 65 岁以上、肝损害（如肝硬化）、严重肾损害（肌酐清除率 30 ml/min 以下）、同时服用细胞色素 P4503A4 的强抑制剂如红霉素等。尽管服药 24 小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。

已知对本品中任何成份过敏的患者禁用。

警告

心血管：性活动对已有心血管疾病患者的心脏有潜在危险。因此，其心血管状态不宜进行性活动的患者一般不应使用包括西地那非在内的治疗勃起功能障碍的药物。

由于西地那非使体循环血管舒张，健康志愿者的仰卧位血压发生短暂的降低（平均最大降幅 8.4/5.5 mmHg）（见【药理毒理】）。通常在大多数患者，此种影响的结果可以不计，但医师开处方前仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给伴有心血管疾病的患者带来不良的后果，尤其是在性活动时。
有下列潜在疾病的患者对包括西地那非在内的血管扩张剂的作用可能尤为敏感——包括左心室流出道梗阻（如主动脉狭窄，特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄）和伴有血压自主控制严重损害的疾病。此类患者应谨慎用药。

目前，没有以下人群应用西地那非的安全性和有效性的临床对照试验资料。对此类患者，处方须谨慎：
最近 6 个月内曾有心肌梗死、休克或危及生命的心律失常的患者；

静息状态低血压（血压 90/50 mmHg 以下）或高血压（血压 170/110 mmHg 以上）的患者；

有心力衰竭或冠心病不稳定性心绞痛的患者；

色素视网膜炎的患者（少数此病患者有视网膜磷酸二酯酶的遗传性异常）。

镰状细胞性贫血或相关贫血患者。

勃起时间延长和阴茎异常勃起：国外批准枸橼酸西地那非片上市后，有少量勃起时间延长（超过 4 小时）和异常勃起（痛性勃起超过 6 小时）的报告。如持续勃起超过 4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。以下疾病患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形（如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie 氏病），易引起阴茎异常勃起的疾病（如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）。但是，目前尚无本品在镰状细胞贫血或相关贫血患者中的安全性或有效性的对照临床数据。

与利托那韦合并用药导致的不良反应：同时服用蛋白酶抑制剂利托那韦会显著增加西地那非的血药浓度（AUC 增加 11 倍）。服用利托那韦的患者需慎用西地那非。有关高血药浓度西地那非对受试者影响的资料很有限，仅知道视觉异常在高剂量时更常见。某些服用高剂量西地那非（200～800 mg）的健康受试者报告了血压下降、晕厥和勃起时间延长。为减少服用利托那韦的患者发生不良事件的可能性，建议减小其西地那非的用药剂量。

注意事项

一般事项 诊断勃起功能障碍的同时应明确其潜在的病因，进行全面的医学检查后确定适当的治疗方案。

在给患者应用西地那非之前，须注意以下一些重要问题：

与α受体阻滞剂或抗高血压药物合并用药时的低血压

α受体阻滞剂：PDE5（5 型磷酸二酯酶）抑制剂与α受体阻滞剂合用时需谨慎。PDE5 抑制剂（包括本品）与α受体阻滞剂同为血管扩张剂，都具有降低血压的作用。当合用血管扩张剂时，可以预期对血压的作用可能累加。在部分患者中，这两类药物合用可显著降低血压，导致低血压症状（如头晕、头昏目眩、昏厥）（见【药物相互作用】）。

还应注意以下情况：

–患者接受西地那非治疗前，应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态。单独服用α受体阻滞剂治疗血流动力学不稳定的患者，合用 PDE5 抑制剂后发生低血压症状的风险增加。

– 接受α受体阻滞剂治疗已达稳定状态的患者，PDE5 抑制剂应从最低剂量开始服用。

– 对于已经服用理想剂量 PDE5 抑制剂的患者，接受α受体阻滞剂治疗应从最低剂量开始。同时服用 PDE5 抑制剂，随着α受体阻滞剂剂量的逐步增加，可能进一步降低血压。

– 联合应用 PDE5 抑制剂与α受体阻滞剂的安全性可能受其它因素的影响，包括血管内容量不足和其它抗高血压药物。

降压药物：西地那非使体循环血管扩张，可能增强其它抗高血压药物的降压作用。

在主要的临床试验中包括了同时服用多种抗高血压药物的患者。另一个独立的药物相互作用研究显示，服用 5 mg 或 10 mg 氨氯地平的高血压患者加用枸橼酸西地那非片 100 mg 量时，收缩压和舒张压平均进一步降低 8 mmHg 和 7 mmHg（见【药物相互作用】）。

在三项药物相互作用的研究中，接受多沙唑嗪治疗达稳定状态的良性前列腺增生（BPH）患者同时服用α受体阻滞剂多沙唑嗪（4 mg 和 8 mg）和西地那非（25 mg、50 mg 或 100 mg），在这些研究人群中，观察到仰卧位血压平均各进一步降低 7/7 mmHg、9/5 mmHg 和 8/4 mmHg，而立位血压平均各进一步降低 6/6 mmHg、11/4 mmHg 和 4/5 mmHg。如同时服用更大剂量西地那非和多沙唑嗪（4 mg），在服药后 1~4 小时内有个别患者出现体位性低血压症状的报告，包括头晕、头晕目眩，而无晕厥。给予α受体阻滞剂治疗的患者同时服用西地那非可能会在一些患者中引起低血压症状。因此，西地那非剂量如超过 25 mg，不应在服用α受体阻滞剂 4 小时之内服用。安全性数据库分析显示，西地那非与或不与降压药物同服，患者的副作用无差异。

上市后经验，有与西地那非相关的勃起时间延长和异常勃起的报告。如持续勃起超过 4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。与其他 PDE5 抑制剂或其他勃起功能障碍治疗合并用药：其他 PDE5 抑制剂，或含有西地那非的其他肺动脉高压（PAH）治疗药物（Revatio），或者其他勃起功能障碍的治疗方法与本品合用的安全性和有效性尚未经研究。此类联合用药可能会进一步降低血压。故不推荐联合使用。

对出血的影响：在曾服用枸橼酸西地那非片的患者中，曾有过上市后出血事件的报道。本品与这些事件之间的因果关系尚未确立。无论单独使用或与阿司匹林合用，枸橼酸西地那非片对人出血时间没有影响。然而，体外实验中，枸橼酸西地那非片增强硝普钠（一种一氧化氮供体）的抗人类血小板凝聚作用。此外，在麻醉下的家兔，肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。目前未知枸橼酸西地那非片在出血性疾病患者和活动性消化道溃疡患者中的安全性。

患者须知

医生应给患者讲解禁止西地那非与硝酸酯同时服用（无论后者是规律还是间断用药）。

医生应告知患者，西地那非有增强α受体阻滞剂和其它抗高血压药物降压作用的潜在可能。同时服用西地那非和α受体阻滞剂可能会引起一些患者的低血压症状。需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态，并且西地那非应该从最低剂量开始服用。

医生应给患者讲解在已有心血管危险因素存在时，性活动对心脏有潜在的危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动，并与医生讨论这些情况。

对眼睛的影响：医生应告知患者，若出现单眼或双眼突然视力丧失，应立即停止服用所有 5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，包括枸橼酸西地那非片，并向医生咨询。该情况可能是非动脉性前部缺血性视神经病（NAION）的表现，NAION 是可引起视力下降包括永久性丧失的一种疾病，在所有 PDE5 抑制剂的上市后应用中均有与用药时间相关的 NAION 的罕见报告。一项观察性病例交叉研究通过与之前一段时间内使用 PDE5 抑制剂相比，评估了在刚刚发生 NAION 前（5 个半衰期之内）使用 PDE5 抑制剂类药物时发生 NAION 的风险。结果显示，NAION 的风险增加了大约 2 倍，风险估计值为 2.15（95% CI 1.06，4.34）。一项类似研究报告了一致结果，风险估计值为 2.27（95% CI 0.99，5.20）。NAION 的其他风险因素（例如视神经盘“拥挤”）可能参与这些研究中发生的 NAION。上市后的罕见报告以及观察性研究中 PDE5 抑制剂使用与 NAION 的相关性均未证实 PDE5 抑制剂使用与 NAION 之间存在因果关系（见【不良反应】/上市后经验部分）。已发表的文献资料显示，在普通人群中，NAION 的年发病率为每 10 万男性（ ≥ 50 岁）中 2.5～11.8 个病例。若发生突然视力丧失，应建议患者停止服用西地那非并且立刻咨询医师。对于伴有潜在 NAION 风险因素的患者，医生应考虑其是否会因为使用 PDE5 抑制剂而受到不良影响。已经发生过 NAION 的个体，NAION 再发的风险增高。医生应告知曾发生过单眼 NAION 的患者：不论血管扩张药物如 PDE5 抑制剂是否会对他们有不良影响，他们再次发生 NAION 的风险都会增加。在这些患者中，仅在预期获益超过风险的情况下，才应谨慎使用 PDE5 抑制剂（包括西地那非）。视神经盘“拥挤”患者的 NAION 风险也被认为较一般人群更高，但是，证据尚不足以支持应根据这种少见疾病筛选 PDE5 抑制剂（包括本品）的潜在使用者。

对于色素性视网膜炎患者（其中少部分患者患有视黄醛磷酸二酯酶遗传病），目前尚无本品的安全性或有效性的对照临床数据。

不能确定这些事件与应用 PDE5 抑制剂直接相关或与其他因素有关。医生应告知曾发生过单眼 NAION 的患者：不论血管扩张药物如 PDE5 抑制剂是否会对他们有不良影响（见“【不良反应】/上市后经验/特殊感觉”部分），他们再次发生 NAION 的风险都会增加。

听力丧失：医生应告知患者，如果突然发生听力减退或丧失，应停止服用 PDE5 抑制剂（包括本品），并尽快就医。此类事件可伴随耳鸣和头晕，据报导与服用 PDE5 抑制剂（包括枸橼酸西地那非片）有时间相关性。但不能确定此类事件是否与使用 PDE5 抑制剂或其它因素有直接关系(见【不良反应】/上市前经验部分及上市后经验部分)。

医生应警告患者：国外批准枸橼酸西地那非片上市后，有少量勃起时间延长（超过 4 小时）和异常勃起（痛性勃起超过 6 小时）的报告。如持续勃起超过 4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。

医生应告知患者，本品不应与其它 PDE5 抑制剂合用。本品与其它 PDE5 抑制剂合用的安全性和有效性尚未经研究。

有关性传播疾病的患者咨询建议：西地那非对性传播疾病无保护作用。应酌情告知患者预防性传播疾病（包括人类免疫缺陷病毒，HIV）的措施。

对驾驶和使用机器能力的影响

由于在西地那非临床研究中曾报告了头晕和视觉改变，故患者应在驾驶和操作机器前了解其可能对西地那非产生的反应。目前尚未研究西地那非对驾驶和使用机器能力的影响。

药理作用

西地那非是一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂。

在性刺激过程中，阴茎勃起的生理机制包括阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO 激活鸟苷酸环化酶，导致 cGMP 水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非通过抑制海绵体内分解 cGMP 的 PDE5 从而增强 NO 的作用，故对离体人海绵体无直接松弛作用。当性刺激引起局部 NO 释放时，西地那非抑制 PDE5 可增加海绵体内 cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

体外试验显示，西地那非对 PDE5 具有选择性。它对 PDE5 的作用远比对其他已知的磷酸二酯酶强（是对 PDE6 作用的 10 倍，对 PDE1 作用的 80 多倍，对 PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10、PDE11 作用的 700 多倍）。西地那非对 PDE5 的选择性大约为对 PDE3 的 4000 倍，后者参与调节心肌收缩力。西地那非对 PDE5 的作用仅是对 PDE6 作用的 10 倍。PDE6 是存在于视网膜中的一种酶，与视网膜的光转化通路有关。西地那非对 PDE6 的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。

除人海绵体平滑肌外，PDE5 也存在于血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌、大脑、心脏、肝脏、肾脏、肺脏、胰腺、前列腺、膀胱、睾丸和精囊中。西地那非对这些组织中 PDE5 的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外试验）、抑制血小板血栓形成以及舒张外周动静脉（体内试验）的基础。

药代动力学

枸橼酸西地那非片口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为 41％（25-63%）。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主（细胞色素 P450 同功酶 3A4 途径），生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似。细胞色素 P450 同功酶 3A4（CYP4503A4 ）的强效抑制剂（如红霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及细胞色素 P450（CYP450）的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导致西地那非血浆水平升高（见【用法用量】）。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为 4 小时。

健康男性志愿者单剂口服西地那非 100 mg 后，平均血药浓度如图 4：

吸收和分布：

枸橼酸西地那非片吸收迅速。空腹状态下口服 30 至 120 分钟（中位值 60 分钟）后达到血浆峰浓度（Cmax ）。在与高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间（Tmax）平均延迟 60 分钟，Cmax 平均下降 29％。但吸收程度未受显著影响（AUC 下降 11%）。西地那非浓度为 3.5 nM 时对人 PDE5 酶活性的体外抑制率达 50%。在人体中，单剂口服 100 mg 西地那非后，平均最大游离血浆西地那非浓度约为 18 ng/mL 或 38 nM。西地那非的平均稳态分布容积（Vss）为 105 升，说明其在组织中有分布。西地那非及其主要循环代谢产物（N－去甲基化物）均有大约 96％与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药 90 分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西地那非的量不足服药剂量的 0.001％。

代谢和排泄：

西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素 P4503A4（主要途径）和细胞色素 P4502C9（次要途径）清除。主要循环代谢产物是西地那非的 N－去甲基化物，后者将被进一步的代谢。N－去甲基代谢产物具有与西地那非相似的 PDE 选择性，在体外，它对 PDE5 的作用强度约为西地那非的 50％。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的 40％，故西地那非的药理作用大约有 20％来自于其代谢产物。N-去甲基化代谢产物被进一步代谢，其终末半衰期约为 4 小时。

西地那非的全身清除率为 41 L/h，终末半衰期为 3-5 小时。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的 80％），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的 13％）。通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。

特殊人群的药代动力学

老年人：健康老年志愿者（ ≥ 65 岁）的西地那非清除率降低，西地那非及其活性 N-去甲基代谢产物的药时曲线下面积（AUC）分别比年轻健康志愿者（18～45 岁）约高 84％和 107%。考虑到年龄差异对血浆蛋白结合的影响，游离的（未与血浆蛋白结合）西地那非及其活性 N-去甲基代谢产物的 AUC 相应地分别增加 45% 和 57%。在枸橼酸西地那非片临床研究的所有受试者中，18% 年龄为 65 岁及以上，2% 为 75 岁及以上。在老年（年龄> 65 岁）和年轻（年龄＜ 65 岁）的受试者之间，未观测到安全性或有效性存在整体差异。

肾脏损害：有轻度（肌酐清除率＝50～80 ml/min）和中度（肌酐清除率＝30～49 ml/min）肾损害的志愿受试者，单剂口服西地那非 50 mg 的药代动力学没有改变。重度肾损害（肌酐清除率 30 ml/min）的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC）(100%)和 Cmax (88%)几乎加倍。

另外，与肾功能正常的受试者相比，西地那非 N-去甲基代谢产物的 AUC 和 Cmax 在重度肾损害的受试者中显著提高，分别增加 200% 和 79%。

肝脏损害：肝损害（Child－Pugh 分级 A 级和 B 级）志愿受试者的西地那非清除率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC 和 Cmax 分别增高 84％和 47％。重度肝功能损害患者（Child－Pugh 分级 C 级）的西地那非药代动力学尚未进行研究。

因此，年龄 65 岁以上、肝功能损害、严重肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以 25 mg 为宜（见【用法用量】）。

毒理研究

遗传毒性：细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞致突变试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：雌雄大鼠分别连续 36 天和 102 天给予西地那非 60 mg/kg/天（该剂量下雄性大鼠 AUC 约为临床上男性 AUC 的 25 倍以上），未见生殖毒性。健康志愿者单剂口服西地那非 100 mg 后，精子的活动力和形态未受影响。胚胎-胎仔发育毒性试验显示，大鼠和兔给予西地那非 200 mg/kg/天（按体表面积换算，分别约为 50 kg 受试者人最大推荐剂量（MRHD）的 16 倍和 32 倍），未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。在大鼠围产期毒性试验中，大鼠连续 36 天给药，未观察到临床不良反应的剂量水平（NOAEL）为 30 mg/kg/天（按体表面积换算，约为 50 kg 受试者 MRHD 的 2 倍）。

致癌性：雌性和雄性大鼠连续 24 个月给予西地那非，未见致癌性。该致癌试验剂量下，大鼠体内的游离药物及其主要代谢产物的 AUCs 分别约为男性受试者服用 MRHD（100 mg/人）时的 20 倍和 38 倍。小鼠连续 18-21 个月给予西地那非 10 mg/kg/天（小鼠最大耐受剂量，按体表面积换算，约为 50 kg 受试者 MRHD 的 0.4 倍），未见致癌性。

上市许可持有人

广州朗圣药业有限公司

生产企业

广州朗圣药业有限公司