枸橼酸西地那非片（吉林金恒）

Sildenafil Citrate Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

修改日期：2018年4月28日

成份

本品主要成份为枸橼酸西地那非

化学名称：1-[4-乙氧基-3-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1 氢-吡唑并［4,3 d］嘧啶-5-基）苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。

化学结构式：

分子式：C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇

分子量：666.70

规格

50 mg(西地那非)

适应症

西地那非适用于治疗勃起功能障碍。

用法用量

对大多数患者，推荐剂量为 50 mg，在性活动前约 1 小时按需服用；但在性活动前 0.5～4 小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至 100 mg(最大推荐剂量)或降低至 25 mg。每日最多服用 1 次。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

下列因素与血浆西地那非水平(AUC)增加有关：年龄 65 岁以上(增加 40%)、肝脏受损(如肝硬化，增加 80%)、重度肾损害(肌酐清除率 ＜ 30 ml/min，增加 100%)、同时服用强效细胞色素 P4503A4 抑制剂〔酮康唑、伊曲康唑(增加 200%)、红霉素(增加 182%)、saquinavir(增加 210%)〕。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以 25 mg 为宜。

一项在无 HIV 感染的健康受试者中进行的研究表明，Ritonavir 可使西地那非血药水平显著增高(AUC 增加了 11 倍，见【药物相互作用】)。鉴于此，建议同时服用 Ritonavir 的患者，每 48 小时内用药剂量最多不超过 25 mg。

西地那非可增强硝酸酯的降压作用，故服用任何剂型的一氧化氮供体和硝酸酯的患者，禁服西地那非。

需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者已应用α受体阻滞剂治疗达到稳定状态，而且西地那非应该从最低剂量开始服用(见【药物相互作用】)。

禁忌

    硝酸酯类：由于已知的本品对一氧化氮/cGMP 途径的作用(见【药理毒理】)，西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用一氧化氮供体(例如任何形式的有机硝酸酯类或有机亚硝酸酯类)的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌症。

    禁止 PDE₅抑制剂(包括西地那非)与鸟苷酸环化酶激动剂(例如利奥西呱)合用，因为这样可能会引起症状性低血压。

    患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物(如需要)目前尚不清楚。根据健康志愿者药代动力学资料，单剂口服 100 mg，24 小时后血浆西地那非浓度约为 2 ng/ml(峰值血药浓度约为 440 ng/ml)(见【药代动力学】)。以下患者服药 24 小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高 3～8 倍：年龄 65 岁以上、肝损害(如肝硬化)、严重肾损害(肌酐清除率 30 ml/min 以下)、同时服用细胞色素 P4503A4 的强抑制剂如红霉素等。尽管服药 24 小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。

   已知对本品中任何成份过敏的患者禁用。

警告

    心血管：性活动对已有心血管疾病患者的心脏有潜在危险。因此，其心血管状态不宜进行性活动的患者一般不应使用包括西地那非在内的治疗勃起功能障碍的药物。

    由于西地那非使体循环血管舒张，健康志愿者的仰卧位血压发生短暂的降低(平均最大降幅 8.4/5.5 mmHg)(见【药理毒理】)。通常在大多数患者，此种影响的结果可以不计，但医师开处方前仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给伴有心血管疾病的患者带来不良的后果，尤其是在性活动时。

    有下列潜在疾病的患者对包括西地那非在内的血管扩张剂的作用可能尤为敏感——包括左心室流出道梗阻(如主动脉狭窄，特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄)和伴有血压自主控制严重损害的疾病。此类患者应谨慎用药。

   目前，没有以下人群应用西地那非的安全性和有效性的临床对照试验资料。对此类患者，处方须谨慎：

   最近 6 个月内曾有心肌梗塞、休克或危及生命的心律失常的患者；

    静息状态低血压(血压 90/50 mmHg 以下)或高血压(血压 170/110 mmHg 以上)的患者；

    有心力衰竭或冠心病不稳定性心绞痛的患者；

    勃起时间延长和阴茎异常勃起：国外批准本品上市后，有少量勃起时间延长(超过 4 小时)和异常勃起(痛性勃起超过 6 小时)的报告。如持续勃起超过 4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。以下疾病患者慎用本品：阴茎解剖畸形(如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie 氏病)，易引起阴茎异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病)。但是，目前尚无本品在镰状细胞贫血或相关贫血患者中的安全性或有效性的对照临床数据。

    与 Ritonavir 合并用药导致的不良反应：同时服用蛋白酶抑制剂 Ritonavir 会显著增加西地那非的血药浓度(AUC 增加 11 倍)。服用 Ritonavir 的患者需慎用西地那非。有关高血药浓度西地那非对受试者影响的资料很有限，仅知道视觉异常在高剂量时更常见。某些服用高剂量西地那非(200-800 mg)的健康受试者报告了血压下降、晕厥和勃起时间延长。为减少服用 Ritonavir 的患者发生不良事件的可能性，建议减小其西地那非的用药剂量。

注意事项

一般事项诊断勃起功能障碍的同时应明确其潜在的病因，进行全面的医学检查后确定适当的治疗方案。

在给病人应用西地那非之前，须注意以下一些重要问题：

与α受体阻滞剂或抗高血压药物合并用药时的低血压

α受体阻滞剂：PDE₅(5 型磷酸二酯酶)抑制剂与α受体阻滞剂合用时需谨慎。PDE₅抑制剂(包括本品)与α受体阻滞剂同为血管扩张剂，都具有降低血压的作用。当合用血管扩张剂时，对血压的作用可能累加。在部分患者中，这两类药物合用可显著降低血压，导致低血压症状(如头晕、头晕目眩、昏厥)(见【药物相互作用】)。

还应注意以下情况：

–患者接受西地那非治疗前，应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态。单独服用α受体阻滞剂治疗血流动力学不稳定的患者，合用 PDE₅抑制剂后发生低血压症状的风险增加。

–接受α受体阻滞剂治疗已达稳定状态的患者，PDE₅抑制剂应从最低剂量开始服用。

–对于已经服用理想剂量 PDE₅抑制剂的患者，接受α受体阻滞剂治疗应从最低剂量开始。同时服用 PDE₅抑制剂，随着α受体阻滞剂剂量的逐步增加，可能进一步降低血压。

–联合应用 PDE₅抑制剂与α受体阻滞剂的安全性可能受其他因素的影响，包括血管内容量不足和其他抗高血压药物。

降压药物：西地那非使体循环血管扩张，可能增强其他抗高血压药物的降压作用。

在主要的临床试验中包括了同时服用多种抗高血压药物的患者。另一个独立的药物相互作用研究显示，服用 5 mg 或 10 mg 氨氯地平的高血压患者加用本品 100 mg 时，收缩压和舒张压平均进一步降低 8 mmHg 和 7 mmHg(见【药物相互作用】)。

在三项药物相互作用的研究中，接受多沙唑嗪治疗达稳定状态的良性前列腺增生(BPH)患者同时服用α受体阻滞剂多沙唑嗪(4 mg 和 8 mg)和西地那非(25 mg、50 mg 或 100 mg)，在这些研究人群中，观察到仰卧位血压平均各进一步降低 7/7 mmHg、9/5 mmHg 和 8/4 mmHg，而立位血压平均各进一步降低 6/6 mmHg、11/4 mmHg 和 4/5 mmHg。如同时服用更大剂量西地那非和多沙唑嗪(4 mg)，在服药后 1～4 小时内有个别患者出现体位性低血压症状的报告，包括头晕、头晕目眩，而无晕厥。给予α受体阻滞剂治疗的患者同时服用西地那非可能会在一些患者中引起低血压症状。因此，西地那非剂量如超过 25 mg，不应在服用α受体阻滞剂 4 小时之内服用。安全性数据库分析显示，西地那非与或不与降压药物同服，患者的副作用无差异。

上市后经验，有与西地那非相关的勃起时间延长和异常勃起的报告。如持续勃起超过 4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。与其他 PDE₅抑制剂或其他勃起功能障碍治疗合并用药：其他 PDE₅抑制剂，或含有西地那非的其他肺动脉高压(PAH)治疗药物(Revatio)，或者其他勃起功能障碍的治疗方法与本品合用的安全性和有效性尚未经研究。此类联合用药可能会进一步降低血压。故不推荐联合使用。

对出血的影响：在曾服用本品的患者中，曾有过上市后出血事件的报道。本品与这些事件之间的因果关系尚未确立。无论单独使用或与阿司匹林合用，本品对人出血时间没有影响。然而，体外实验中，本品增强硝普钠(一种一氧化氮供体)的抗人类血小板凝聚作用。此外，在麻醉下的家兔，肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未���行过类似的人体研究。目前未知本品在出血性疾病患者和活动性消化道溃疡患者中的安全性。

患者须知

医生应给患者讲解禁止西地那非与硝酸酯同时服用(无论后者是规律还是间断用药)。

医生应告知患者，西地那非有增强α受体阻滞剂和其他抗高血压药物降压作用的潜在可能。同时服用西地那非和α受体阻滞剂可能会引起一些患者的低血压症状。需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态，并且西地那非应该从最低剂量开始服用。

医生应给患者讲解在已有心血管危险因素存在时，性活动对心脏有潜在的危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动，并与医生讨论这些情况。

对眼睛的影响：医生应告知患者，若出现单眼或双眼突然视力丧失，应立即停止服用所有 5 型磷酸二酯酶(PDE₅)抑制剂，包括枸橼酸西地那非片，并向医生咨询。该情况可能是非动脉性前部缺血性视神经病(NAION)的表现，NAION 是罕见并且可引起视力下降包括永久性丧失的一种疾病，在所有 PDE₅抑制剂的上市后应用中均有与用药时间相关的 NAION 的罕见报告。一项观察性研究对近期使用 PDE₅抑制剂类药物是否与 NAION 的急性发作有关进行了评估。结果显示，在使用 PDE₅抑制剂的 5 个半衰期内，NAION 的风险增加了大约 2 倍。根据这些信息，不能确定此类事件是否与使用 PDE₅抑制剂或其他因素有直接关系。已发表的文献资料显示，在普通人群中，NAION 的年发病率为每 10 万男性( ≥ 50 岁)中 2.5～11.8 个病例。若发生突然视力丧失，应建议患者停止服用西地那非并且立刻咨询医师。对于伴有潜在 NAION 风险因素的患者，医生应考虑其是否会因为使用 PDE₅抑制剂而受到不良影响。已经发生过 NAION 的个体，NAION 再发的风险增高。医生应告知曾发生过单眼 NAION 的患者：不论血管扩张药物如 PDE₅抑制剂是否会对他们有不良影响，他们再次发生 NAION 的风险都会增加。在这些患者中，仅在预期获益超过风险的情况下，才应谨慎使用 PDE₅抑制剂(包括西地那非)。视神经盘“拥挤”患者的 NAION 风险也被认为较一般人群更高，但是，证据尚不足以支持应根据这种少见疾病筛选 PDE₅抑制剂(包括本品)的潜在使用者。

对于色素性视网膜炎患者(其中少部分患者患有视黄醛磷酸二酯酶遗传病)，目前尚无本品的安全性或有效性的对照临床数据。

听力丧失：医生应告知患者，如果突然发生听力减退或丧失，应停止服用 PDE₅抑制剂(包括本品)，并尽快就医。此类事件可伴随耳鸣和头晕，据报导与服用 PDE₅抑制剂(包括本品)有时间相关性。但不能确定此类事件是否与使用 PDE₅抑制剂或其他因素有直接关系(见【不良反应】/上市前经验部分及上市后经验部分)。

医生应警告患者：国外批准本品上市后，有少量勃起时间延长(超过 4 小时)和异常勃起(痛性勃起超过 6 小时)的报告。如持续勃起超过 4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。医生应告知患者，本品不应与其他 PDE₅抑制剂合用。本品与其他 PDE₅抑制剂合用的安全性和有效性尚未经研究。

有关性传播疾病的患者咨询建议：西地那非对性传播疾病无保护作用。应酌情告知患者预防性传播疾病(包括人类免疫缺陷病毒，HIV)的措施。

对驾驶和使用机器能力的影响

目前尚未研究西地那非对驾驶和使用机器能力的影响。

药理作用

药理作用

    本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的 5 型磷酸二酯酶(PDE₅)的选择性抑制剂。

作用机制

    阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO 激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解 cGMP 的 5 型磷酸二酯酶(PDE₅)来增强一氧化氮(NO)的作用。当性刺激引起局部 NO 释放时，西地那非抑制 PDE₅可增加海绵体内 cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

    体外实验显示西地那非对 PDE₅具有选择性。它对 PDE₅的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强(是对 PDE₆作用的 10 倍，对 PDE₁作用的 80 多倍、对 PDE₂，PDE₃，PDE₄，PDE₇，PDE₈，PDE₉，PDE₁₀，PDE₁₁作用的 700 多倍)。西地那非对 PDE₅的选择性大约为对 PDE₃的 4000 倍，由于后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。西地那非对 PDE₅的作用约是对 PDE₆作用的 10 倍。PDE₆是存在于视网膜中的一种酶，与视网膜的光转化通路有关。西地那非对 PDE₆的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。

    除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的 PDE₅存在。西地那非对这些组织中 PDE₅的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用(体外实验)、抑制血小板血栓形成(体内实验)以及舒张外周动静脉(体内实验)的基础。

西地那非对勃起反应的作用：对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的 8 个双盲、安慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现：服用西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约 60 分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现，勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示，药效可持续至 4 小时，但反应较 2 小时时弱。

西地那非对血压的影响：健康男性志愿者单剂口服西地那非 100 mg，导致坐位血压下降(收缩压/舒张压平均最大降幅 8.3/5.3 mmHg)。服药后 1～2 小时坐位血压下降最明显，服药后 8 小时则与安慰剂组无差别。25 mg、50 mg 或 100 mg 西地那非对血压的影响相似，故在此剂量范围内，这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大(见【禁忌】)。 图 1 健康志愿者坐位收缩压较服药前变化的均值

西地那非对心脏参数的影响

    正常男性志愿者单剂口服本品至 100 mg，未发生有临床意义的心电图改变。

    相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中，8 位稳定性缺血性心脏病患者在 Swan-Ganz 导管监测下，分 4 次静脉注射了总量为 40 mg 的西地那非。该试验结果见表 4。静息状态下，患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降了 7% 和 10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降 28%、28%、20% 和 7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服 100 mg 西地那非的平均峰值血药浓度高 2～5 倍，但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。

   在一项血液动力学影响研究中，14 名严重冠状动脉疾病(CAD)患者(至少一条冠状动脉狭窄 ＞ 70%)单次口服 100 mg 西地那非后，平均静息收缩压和舒张压分别比基线降低 7% 和 6%。平均肺收缩压降低 9%。未提示西地那非对心输出量有影响，也不会损害通过狭窄冠状动脉的血流，从而可改善(约 13%)腺苷诱导的冠状动脉血流储备(在狭窄动脉和对照动脉)。

    在一项双盲试验中，144 例未接受长期口服硝酸盐治疗的勃起功能障碍伴运动限制性慢性心绞痛患者在进行运动试验前 1 小时随机给予单剂量安慰剂或 100 mg 西地那非。与服用单剂安慰剂相比，服用单剂 100 mg 西地那非的可评估患者在平板运动试验中的持续时间达到有统计学意义的显著延长(19.9 秒；95% 置信区间：0.9～38.9 秒)。主要终点指标为可评价人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组(N = 70)和安慰剂组的限制性心绞痛平均发作时间(通过基线调整)分别为 423.6 秒和 403.7 秒。这一结果证明西地那非对于主要终点的影响统计学上不劣于安慰剂。

    在患有勃起功能障碍和动脉高压并同时服用两种或多种降压药的男性患者(N = 568)人群中开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的灵活剂量研究(西地那非最大剂量为 100 mg)。西地那非可改善 71% 男性的勃起情况，而安慰剂组仅为 18%；西地那非组 62% 的性交尝试获得成功，而安慰剂组仅为 26%。不良事件发生率与在其他患者人群，以及服用 3 种或更多种降压药的受试者人群中观察到的结果一致。

西地那非对视觉的影响：单剂口服 100 mg 和 200 mg 药物后，经 Farnsworth-Munsell-100 色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常，其发生与剂量相关；峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对 PDE₆的抑制作用一致。PDE₆参与视网膜中的光传导。研究表明，服用 2 倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。

    在一项针对已确诊患有早期年龄相关性黄斑部变性患者(n = 9)的安慰剂对照、交叉性研究中，西地那非(单剂，100 mg)耐受良好，并在视觉测试(视觉灵敏度、阿姆斯勒方格表、辨色能力、交通灯模拟、Humphrey 视野分析仪和光应力)中未发现显著的临床变化。

疗效

   已在最长为期 6 个月的 21 项随机、双盲、安慰剂对照试验中评估西地那非的疗效和安全性。有超过 3000 名 19～87 岁 ED 患者(包括器质性、心理性和混合性)服用西地那非。通过总体评估问题、勃起情况日记以及国际勃起功能指数问卷(IIEF，经验证的性功能调查问卷)和伴侣调查问卷评估疗效。

    在全部 21 项研究以及长期扩展研究(为期 1 年)中，根据达到和维持性交所需勃起的能力，验证了西地那非的疗效。在固定剂量研究中，报告治疗后勃起功能改善的患者比例分别为 62%(25 mg)、74%(50 mg)和 82%(100 mg)，而安慰剂组则为 25%。除了改善勃起功能外，IIEF 分析表明西地那非治疗还可改善性高潮水平、提高性交满意度和总体满意度。

    在所有研究中，报告西地那非有改善作用的患者中，59% 为糖尿病患者，43% 为根治性前列腺切除术患者，83% 为脊髓损伤患者(安慰剂组则分别为 16%、15% 和 12%)。

药代动力学

本品口服后吸收迅速，平均绝对生物利用度为 41%(25～63%)。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主(细胞色素 P450 同功酶 3A4 途径)，生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为 4 小时。

健康男性志愿者单剂口服西地那非 100 mg 后，平均血药浓度如图 2：

<img src = “https://img1.dxycdn.com/2019/0830/229/3365445599058475176-20.png) 

图 2 健康男性志愿者平均血浆西地那非浓度

吸收和分布：

    本品吸收迅速。空腹状态下口服 30 至 120 分钟(中位值 60 分钟)后达到血浆峰浓度(Cmax)。在与高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间(T_max)平均延迟 60 分钟，C_max平均下降 29%。但吸收程度未受显著影响(AUC 下降 11%)。西地那非浓度为 3.5nM 时对人 PDE₅酶活性的体外抑制率达 50%。在人体中，单剂口服 100 mg 西地那非后，平均最大游离血浆西地那非浓度约为 18 ng/mL 或 38nM。西地那非的平均稳态分布容积(Vss)为 105L，说明其在组织中有分布。西地那非及其主要循环代谢产物(N-去甲基化物)均有大约 96% 与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药 90 分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西地那非的量不足服药剂量的 0.001%。

代谢和排泄：

    西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素 P4503A4(主要途径)和细胞色素 P4502C9(次要途径)清除。主要循环代谢产物是西地那非的 N-去甲基化物，后者将被进一步的代谢。N-去甲基代谢产物具有与西地那非相似的 PDE 选择性，在体外，它对 PDE₅的作用强度约为西地那非的 505。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的 40%，故西地那非的药理作用大约有 20% 来自于其代谢产物。N-去甲基化代谢产物被进一步代谢，其终末半衰期约为 4 小时。

    西地那非的全身清除率为 41L/h，终末半衰期为 3～5 小时。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄(约为口服剂量的 80%)，一小部分从尿中排泄(约为口服剂量的 13%)。通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。

特殊人群的药代动力学

    老年人：健康老年志愿者( ≥ 65 岁)的西地那非清除率降低，西地那非及其活性 N-去甲基代谢产物的药时曲线下面积(AUC)分别比年轻健康志愿者(18～45 岁)约高 84% 和 107%。考虑到年龄差异对血浆蛋白结合的影响，游离的(未与血浆蛋白结合)西地那非及其活性 N-去甲基代谢产物的 AUC 相应地分别增加 45% 和 57%。在本品临床研究的所有受试者中，18% 年龄为 65 岁及以上，2% 为 75 岁及以上。在老年(年龄 ＞ 65 岁)和年轻(年龄 ＜ 65 岁)的受试者之间，未观测到安全性或有效性存在整体差异。

    肾脏损害：有轻度(肌酐清除率＝50～80 ml/min)和中度(肌酐清除率＝30～49 ml/min)肾损害的志愿受试者，单剂口服西地那非 50 mg 的药代动力学没有改变。重度肾损害(肌酐清除率 ≤ 30 ml/min)的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积(AUC)(100%)和 C_max(88%)几乎加倍。

    另外，与肾功能正常的受试者相比，西地那非 N-去甲基代谢产物的 AUC 和 C_max在重度肾损害的受试者中显著增高，分别增高 200% 和 79%。

   肝脏损害：肝损害(Child-Pugh 分级 A 级和 B 级)志愿受试者的西地那非清除率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC 和 C_max分别增高 84% 和 47%。重度肝功能损害患者(Child-Pugh 分级 C 级)的西地那非药代动力学尚未进行研究。

    因此，年龄 65 岁以上、肝功能损害、严重肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以 25 mg 为宜(见【用法用量】” alt = “图片描述” />。

毒理研究

毒理研究

    遗传毒性：西地那非在以下检测中均为阴性：细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实验、体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验。

    生殖毒性：雌性大鼠给药 36 天、雄性大鼠给药 102 天，高达 60 mg/kg 体重/天的西地那非(该剂量所达到的 AUC 值为人类男性 AUC 的 25 倍以上)，未见生殖毒性。健康志愿者单剂口服西地那非 100 mg 后，精子的活动力和形态未受影响。

    在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达 200 mg/kg 体重/天西地那非，未见致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。此剂量按 mg/m²计算，分别相当于 50 kg 受试者 MRHD 的 20 倍和 40 倍。在大鼠产前和产后的发育实验中，给药 36 天，安全剂量(NOAEL)为 30 mg/kg 体重/天。非妊娠大鼠在这一剂量下的 AUC 约为人类 AUC 的 20 倍。对妊娠或哺乳期妇女没有进行充分和严格对照的西地那非试验。

    致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非给药 24 个月，用药剂量分别使其体内的非结合西地那非及其主要代谢产物的总药时曲线下面积(AUCs)达到男性服用人类最大推荐剂量(MRHD)100 mg 时这一指标的 29 倍和 42 倍时，未见致癌性。小鼠西地那非给药 18～21 个月，当剂量高达 10 mg/kg 体重/天(最大耐受剂量(MTD))，即按 mg/m²计算约为 MRHD 的 0.6 倍时，未见致癌性。

上市许可持有人

吉林金恒制药股份有限公司

生产企业

吉林金恒制药股份有限公司