安齐来（甲磺酸雷沙吉兰片）

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Rasagiline Mesylate Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2017年6月16日|修改日期：2021年11月3日

成份

化学名称：(R)-N-2-丙炔基-1-茚胺甲磺酸盐

化学结构式：

分子式：(C₁₂H₁₃N)·CH₄SO₃

分子量：267.34

辅料：甘露醇、玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、无水胶态二氧化硅、硬脂酸、滑石粉

规格

1 mg（以雷沙吉兰计）

适应症

本品适用于原发性帕金森病患者的单药治疗，以及伴有剂末波动患者的联合治疗（与左旋多巴合用）。

用法用量

口服给药。无论是否与左旋多巴合用，用量均为 1 mg 每日一次。

服用本品不受进食影响。

老年人：无需调整剂量。

儿童：由于本品用于儿童和青少年的安全性和有效性尚未建立，本品不推荐用于儿童和青少年。

肝功能损害患者：本品禁用于重度肝功能损害患者（参见【禁忌】）。雷沙吉兰应避免用于中度肝功能损害患者。轻度肝功能损害患者开始服用本品时应谨慎。如果患者的肝功能损害由轻度进展为中度时，应停止服用雷沙吉兰（参见【注意事项】）。

肾功能损害患者：无需调整剂量。

禁忌

对本品活性药物成份或任何成份过敏者禁用本品。（参见【成份】）

禁用于与其他单胺氧化酶（MAO）抑制剂（包括药物与无需医生处方的天然药物如圣约翰草）或哌替啶合用（参见【药物相互作用】）。停用雷沙吉兰与开始使用 MAO 抑制剂或哌替啶之间必须至少间隔 14 天。

禁用于重度肝损害患者。

注意事项

雷沙吉兰与其他药物合用

雷沙吉兰应避免与氟西汀或氟伏沙明合用（参见【药物相互作用】）。停用氟西汀与开始服用雷沙吉兰应至少间隔 5 周。停用雷沙吉兰与开始氟西汀或氟伏沙明应至少间隔 14 天。

不推荐雷沙吉兰与右美沙芬或拟交感神经药物合用，如含有麻黄碱或伪麻黄碱减轻鼻或口腔充血的药物以及感冒药（参见【药物相互作用】）。

雷沙吉兰与左旋多巴合用

由于雷沙吉兰可增强左旋多巴的作用，因此左旋多巴的不良反应可能会增加，加重已有的异动症。减少左旋多巴的剂量可缓解不良反应。

已有雷沙吉兰与左旋多巴合用时发生低血压反应的报告。帕金森病患者由于存在步态问题对低血压不良反应尤其敏感。

多巴胺能的影响

日间睡眠增多（EDS）及睡眠突然发作（SOS）

雷沙吉兰可能导致不定期白天瞌睡、嗜睡，特别是如果与其他多巴胺能药物联用时，导致在日常生活活动中入睡。必须告知患者，并建议患者在雷沙吉兰治疗期间驾驶或操作机械时小心谨慎。发生嗜睡和/或突发性睡眠发作的患者必须避免驾驶或操作机器（参见“对驾驶和操作机械的影响”）。

冲动控制障碍（ICDs）

多巴胺受体激动剂和/或其他多巴胺能药物治疗可能出现冲动控制障碍（ICDs），类似的 ICDs 也见于雷沙吉兰上市后的报告。应定期监测患者冲动控制障碍的发生。患者及其看护者应知晓雷沙吉兰治疗中所观察到的冲动控制障碍的行为症状，包括强迫、强迫思维、病理性赌博、性欲增强、性欲亢进、强迫行为以及强迫消费或购物。

黑色素瘤

一项回顾性队列研究表明，使用雷沙吉兰，有增加患黑色素瘤风险的可能性，特别是对于使用雷沙吉兰时间较长和/或使用雷沙吉兰累积剂量较高的患者。任何可疑的皮肤病损均需由专科医生进行评估。因此，如果发现新的或变化的皮肤病损，应建议患者寻求医疗检查。

肝功能损害

轻度肝功能损害患者开始服用雷沙吉兰时需谨慎。中度肝功能损害患者应避免服用雷沙吉兰。患者的肝功能损害由轻度转变为中度时应停止服用雷沙吉兰。

对驾驶和操作机械的影响

雷沙吉兰可能影响驾驶和操作机械的能力。

服用本品的患者在操作危险机械，包括驾车时应要特别小心，直至可以确定雷沙吉兰对反应能力不会产生不利影响。

接受本品治疗并出现嗜睡和/或突发性睡眠发作的患者必须被告知避免驾驶或从事警觉性受损可能使自己或其他人面临严重损伤或死亡风险（例如操作机械）的活动，直到他们获得雷沙吉兰和其他多巴胺能药物治疗的足够经验以衡量此类药物是否对他们的精神和/或运动表现产生不良影响。

如果在治疗期间的任何时间发生嗜睡增加和/或日常生活活动中（例如看电视，作为乘客乘坐汽车）新发入睡，患者不得驾驶或参与潜在危险的活动。

在使用雷沙吉兰之前，如果曾发生嗜睡和/或无预警的入睡，患者在治疗期间不得驾驶、操作机械或在高处作业。

应告诫患者注意镇静药物、酒精或其他中枢神经系统抑制剂（如苯二氮卓类、抗精神病药、抗抑郁药）与雷沙吉兰联用或伴随服用增加雷沙吉兰血浆水平的药物（如环丙沙星）时可能产生的累加效应。

药理作用

雷沙吉兰是选择性不可逆 MAO-B 抑制剂，适用于治疗特发性帕金森病。

MAO 是含黄素的酶，分为两大类分子 A 和 B，位于全身神经末梢、脑部、肝脏和肠道粘膜的线粒体膜上。MAO 在 CNS 和外周组织中调节儿茶酚胺和血清素的代谢降解。MAO-B 是人类脑部的主要 MAO 形式。在脑、肝脏和肠道组织中进行的离体动物研究显示雷沙吉兰是强效不可逆 B 型单胺氧化酶（MAO-B）选择性抑制剂。在推荐治疗剂量水平，已知雷沙吉兰也是血小板中 MAO-B 的强效不可逆抑制剂。雷沙吉兰的确切作用机制未知。其中一个机制与其 MAO-B 抑制活性有关，导致纹状体中多巴胺的细胞外水平增加。在多巴胺能运动机能障碍模型中，雷沙吉兰通过提高多巴胺水平和间接增加多巴胺能活性发挥有效作用。

药代动力学

吸收

雷沙吉兰吸收迅速，约 0.5 小时可达血浆峰浓度（C_max）。单剂量给药雷沙吉兰的绝对生物利用度为 36%。

虽然与高脂食物同服时 C_max和血浆暴露（AUC）分别下降约 60% 和 20%，但食物不影响雷沙吉兰的达峰时间（T_max）。由于 AUC 没有受到明显的影响，因此雷沙吉兰的服用不受进食影响。

分布

单剂量静脉给药的平均分布容积为 243L。单剂量口服¹⁴C 标记的雷沙吉兰，血浆蛋白结合率约为 60-70%。

代谢

排泄前雷沙吉兰几乎全部经过肝脏生物转化。雷沙吉兰主要通过两个途径代谢：N-脱烷基和/或羟化，转化为 1-氨基茚满、3-羟基-N-炔丙基-1-氨基茚满和 3- 羟基-1-氨基茚满。体外研究显示雷沙吉兰的两条代谢途径都要通过细胞色素 P450 酶系的作用，CYP1A2 为主要代谢酶。雷沙吉兰及其代谢物也主要通过形成葡萄糖醛酸苷进行消除。来自体内和体外的试验证实，雷沙吉兰既不是主要 CYP450 同工酶的抑制剂也不是诱导剂（参见【药物相互作用】）。

排泄

口服¹⁴C 标记的雷沙吉兰后，主要通过尿液排泄（62.6%），其次通过粪便排泄（21.8%）。给药后 38 天总回收可达给药量的 84.4%。只有不到 1% 的雷沙吉兰以原形药通过尿液排泄。

线性/非线性

雷沙吉兰剂量为 0.5-2 mg 时，其药代动力学呈线性，终末半衰期为 0.6-2 小时。

肝功能损害患者

轻度肝功能损害患者的 AUC 和 C_max分别增加 80% 和 38%。中到重度肝功能损害患者的 AUC 和 C_max分别增加 568% 和 83%（参见【注意事项】）。

肾功能损害患者

轻度肾功能损害（CLcr 50-80 mL/min）和中度肾功能损害（CLcr 30-49 mL/min）患者的药代动力学特征与健康志愿者相似。

老年人

老年人（>65 岁）的年龄对于雷沙吉兰的药代动力学影响轻微（参见【用法用量】）。

临床试验

全球临床试验：雷沙吉兰的有效性主要通过以下三项试验确立：试验 I：单药治疗、试验 II 和 III：作为左旋多巴的联合治疗药物。

单药治疗：

试验 I 中，共 404 例患者，随机分配到安慰剂组（138 例），雷沙吉兰 1 mg/日组（134 例），雷沙吉兰 2 mg/日组（132 例），治疗 26 周，无阳性对照。

该研究中，主要有效性评价指标是统一帕金森病评分量表（UPDRS，I-III 部分）得分较基线的改变。第 26 周/试验终末结果分析（LOCF，最末观察值结转）显示，与安慰剂相比较，雷沙吉兰组较基线平均改变的差异有统计学显著性意义（UPDRS，I-III 部分，雷沙吉兰 1 mg/日组与安慰剂的差值为-4.2，95% 置信区间为[-5.7，-2.7]，P＜0.00001；雷沙吉兰 2 mg/日组与安慰剂的差值为-3.6，95% 置信区间为[-5.0，-2.1]，P＜0.0001。UPDRS 运动子量表，第 II 部分：雷沙吉兰 1 mg/日组与安慰剂的差值为-2.7，95% 置信区间为[-3.87，-1.55]，P＜0.0001；雷沙吉兰 2 mg/日组与安慰剂的差值为-1.68，95% 置信区间为[-2.85，-0.51]，P = 0.0050。雷沙吉兰虽然对轻度患病患者的药效中等，但疗效明显。对提高患者生活质量显著有益（由 PD-QUALIF 量表评定）。

联合治疗：

试验 II 中，患者随机分配到安慰剂组（229 例）、雷沙吉兰 1 mg/日组（231 例）或儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂恩他卡朋 200 mg 组，合用预定剂量的左旋多巴（LD）/脱羧酶抑制剂（227 例），治疗 18 周。在试验 III 中，患者随机给予安慰剂（159 例）、雷沙吉兰 0.5 mg/日（164 例）或雷沙吉兰 1 mg/日（149 例），治疗 26 周。

两项试验的有效性主要通过评价指标为治疗期一天中“关”期的平均小时数较基线的改变（由随访前 3 天所完成的 24 小时家庭日记确定）。

试验 II 中，与安慰剂组相比较，“关”期的平均小时数改变为-0.78 小时，95% 置信区间为[-1.18，-0.39]，P = 0.0001。雷沙吉兰 1 mg 组“关”期时间平均每天总减少值与恩他卡朋组相似（-0.80 小时，95% 置信区间为[-1.20，-0.41]，P＜0.0001）。试验 III 中，与安慰剂组相比较的平均差异为-0.94 小时，95% 置信区间为[-1.36，-0.51]，P＜0.0001。雷沙吉兰 0.5 mg 组也发现具统计学显著性意义的改善，但改善强度较低。经一系列附加的统计模型确定和 3 项队列分析（ITT，符合方案和完成试验人群）确证，证实了主要有效性终点结果的可靠性。

次要有效性评价指标包括对受试者改善情况的整体评估、“关”期时日常生活活动（ADL）子量表得分情况及和“开”期时 UPDRS 运动子量表的得分情况评估。与安慰剂组相比较，雷沙吉兰组的获益有统计学显著性意义。

中国 III 期注册试验：

中国的 III 期注册试验是在 324 例接受左旋多巴治疗，并有运动波动的帕金森病患者中进行的双盲、随机、平行组研究。患者随机分配至安慰剂组（159 例）或雷沙吉兰 1 mg/日治疗组（165 例）。患者接受 16 周的治疗。经家庭日记的记录确认，基线时患者每日“关”期的平均时间大约是 6.1 小时。

在该研究中，与安慰剂相比，雷沙吉兰联合左旋多巴治疗减少运动波动患者的关期时间为 0.5 小时，有显著统计学意义（表 3）。所有的次要终点均支持雷沙吉兰的获益，并具有显著统计学意义。

几个次要评估结果表明雷沙吉兰的治疗有改善，并有显著统计学意义，包括临床总体印象评分-总体改善、在“关”期进行的 UPDRS 日常生活活动子量表评分（ADL）、和在“开”期进行的 UPDRS 运动功能子量表评分。

本研究数据总体未发现任何新的安全性方面的问题。

毒理研究

遗传毒性：

代谢活化条件下，人淋巴细胞体外染色体畸变试验显示雷沙吉兰有可重现的诱裂性，有和无代谢活化条件下，体外小鼠淋巴瘤 tk 试验显示雷沙吉兰有致突变性和诱裂性。在 Ames 试验和小鼠体内微核试验中，雷沙吉兰的结果为阴性。在小鼠体内微核试验中，雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时的结果也为阴性。

生殖毒性：

大鼠在交配期前和整个交配期经口给药最高剂量达 3 mg/kg/天[约为人最大推荐剂量（MRHD）1 mg/天下人体血浆暴露量 AUC 的 30 倍]，且雌性动物继续给药至妊娠第 17 天，雷沙吉兰对交配行为和生育力未见影响。尚未研究过雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时对交配和生育力的影响。

在妊娠大鼠中进行的交配/生育力和胚胎-胎仔发育毒性联合试验中，经口给药剂量高达 3 mg/kg/天（约为 MRHD 下人体中血浆暴露量 AUC 的 30 倍）时，雷沙吉兰未见对胚胎-胎仔发育的影响。

妊娠家兔在整个器官形成期经口给予雷沙吉兰高达 36 mg/kg/天（血浆 AUC 约为 MRHD 下人体暴露量的 800 倍），未见胚胎-胎仔发育毒性。

妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予雷沙吉兰 0.1、0.3、1 mg/kg/天，0.3 mg/kg/天和 1 mg/kg/天（相当于 MRHD 下人体血浆 AUC 的 10 和 16 倍）时，子代存活率降低和子代体重下降。无影响剂量（0.1 mg/kg）没有获得血药浓度数据，但该剂量以mg/m²计接近于 MRHD。这项试验未充分评估雷沙吉兰对身体和行为发育的影响。

雷沙吉兰可与左旋多巴/卡比多巴联合治疗。妊娠大鼠在整个器官形成期经口给予雷沙吉兰（0.1、0.3、1 mg/kg/天）和左旋多巴/卡比多巴（80/20 mg/kg/天）（单独和联合用药），在雷沙吉兰联合左旋多巴/卡比多巴 1/80/20 mg/kg/天（约为 MRHD 下人体雷沙吉兰血浆 AUC 的 8 倍，以 mg/m²计接近于左旋多巴/卡比多巴的 MRHD[800/200 mg/天]）给药的大鼠中胎仔波状肋骨的发生率增加。妊娠家兔在整个器官形成期经口给予雷沙吉兰（3 mg/kg）或联合左旋多巴/卡比多巴用药（雷沙吉兰：0.1、0.6、1.2 mg/kg，左旋多巴/卡比多巴：80/20 mg/kg/天），0.6 和 1.2 mg/kg/天剂量的雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时（分别约为 MRHD 下人体雷沙吉兰血浆 AUC 的 7 和 13 倍）观察到胚胎-胎仔死亡增加。左旋多巴/卡比多巴单独给药（以 mg/m²计，接近 MRHD）时心血管异常增加，雷沙吉兰（所有剂量，为 MRHD 下人体雷沙吉兰血浆 AUC 的 1-13 倍）与左旋多巴/卡比多巴联合用药时增加幅度更大。

致癌性：

进行了雷沙吉兰经口给药 1、15 和 45 mg/kg/天的小鼠两年致癌性试验以及经口给药 0.3、1 和 3 mg/kg/天（雄性）或 0.5、2、5 和 17 mg/kg/天（雌性）的大鼠两年致癌性试验。大鼠中任何剂量下均未见肿瘤增加。在最高剂量下，雄性和雌性大鼠中的血浆暴露量（AUC）分别约为 MRHD1 mg/天人体暴露量的 33 和 260 倍。小鼠中雄性和雌性动物在 15 和 45 mg/kg 剂量下可见肺部肿瘤（合并腺瘤/癌）增加。在最低剂量下，血浆 AUC 约为 MRHD 下人体预期暴露量的 5 倍。

尚未研究过雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时的致癌潜力。

依赖性：

小鼠和大鼠的试验结果未显示出潜在的药物滥用和依赖性。临床试验亦未显示出药物滥用、耐受和药物依赖。但评价这些影响的系统的临床试验尚未进行。