艾生特（拉替拉韦钾干混悬剂）

Raltegravir Potassium for oral suspension

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

成份

本品主要成份：拉替拉韦钾

其化学名称：N-[（4-氟苯基）甲基]-1，6-二氢-5-羟基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）羰基] 氨基]乙烷基]-6-氧代-4-嘧啶甲酰胺一钾盐。

结构式如下：

分子式：C₂₀H₂₀FKN₆O₅

分子量：482.51

规格

100 mg(按拉替拉韦计)

适应症

本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合使用，用于治疗大于 4 周龄且体重 3~20 公斤婴幼儿中的人免疫缺陷病毒(HIV-1)感染。

用法用量

大于 4 周龄且体重在 3~20 公斤的婴幼儿，根据体重给药的剂量详见表 1。

表 1：艾生特对于体重在 3~20 公斤的儿科患者的建议给药剂量*

禁忌

本品禁用于对本品任何成份过敏的患者。

注意事项

严重皮肤和过敏反应

在本品与其他药物（与这些不良反应有关）伴随使用的病人中报告了重度、潜在威胁生命和致死性皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死溶解。也报告了以皮疹和全身性症状为特征的过敏反应以及少数器官功能障碍，包括肝衰竭。一旦发生严重皮肤反应或过敏反应体征或症状（包括但不限于严重皮疹或伴随发热的皮疹、全身不适、疲劳、肌肉或关节痛、起疱、口腔损伤、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸粒细胞增多和血管神经性水肿），应立即停用本品和其他可疑药物。应监测患者的临床状态，包括肝转氨酶，并进行适当的治疗。在发生严重皮疹后如延迟停用本品或其他可疑药物可能导致威胁生命的反应。

药物相互作用

同时服用拉替拉韦和铝镁抗酸剂会导致拉替拉韦的血药水平降低。不推荐同时服用拉替拉韦与铝和/或镁抗酸剂（见药物相互作用）。
本品与尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶（UGT）1A1 的强诱导剂（例如：利福平）合用时，由于这些药物会降低拉替拉韦的血浆浓度，需注意。（见药物相互作用）

免疫重建综合征

在治疗初期，抗反转录病毒治疗疗效较好的患者可能对潜伏的或残余的机会性感染产生炎症反应（如非结核分枝杆菌、巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫肺炎、结核，或带状疱疹水痘病毒的再激活），这可能需要开展进一步的评价和治疗。

报告显示自身免疫疾病（例如甲状腺机能亢进）也发生在免疫重建中，然而，报告的发病时间更多变，这些事件能够在治疗开始后数个月发生。

药理作用

作用机制

拉替拉韦可抑制 HIV-1 整合酶的催化活性，这是一种病毒复制所必需的 HIV-编码酶。抑制整合酶可阻止 HIV 基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组上。整合失败的 HIV 基因组无法直接生成新的感染性病毒颗粒，因此抑制整合可阻止感染病毒的传播。拉替拉韦对包括 DNA 聚合酶α、β和γ在内的人体磷酸转移酶无明显抑制作用。

耐药机制

已发现的 HIV-1 整合酶编码序列突变导致的拉替拉韦耐药（在细胞培养或接受拉替拉韦的受试者中）通常包括一个在 Y143（变为 C、H 或 R）或 Q148（变为 H、K 或 R）或 N155（变为 H）位点的氨基酸突变加上一个或多个其它位点的突变（例如：L74M、E92Q、Q95K/R、T97A、E138A/K、G140A/S、V151I、G163R、H183P、Y226C/D/F/H、S230R 和 D232N）。在拉替拉韦治疗失败的受试者中偶尔可见 E92Q 和 F121C 突变而不伴随 Y143 或 Q148 或 N155 突变。

交叉耐药

在 HIV-1 整合酶链转移抑制剂（INSTIs）中已观察到交叉耐药现象。氨基酸突变所导致的拉替拉韦耐药一般也会对埃替拉韦耐药。Y143 氨基酸突变所导致的拉替拉韦敏感性降低程度大于埃替拉韦，而 E92Q 氨基酸突变所导致的埃替拉韦感性降低程度大于拉替拉韦。发生 Q148 氨基酸突变并伴随一种或多种其它拉替拉韦耐药突变的病毒，可能会对度鲁特韦产生有临床意义的耐药。

药代动力学

1.吸收

拉替拉韦口服给药后迅速吸收，空腹状态下 Tmax 出现于给药后约 3 小时。在 100 mg 至 600 mg 的剂量范围内，拉替拉韦 AUC 和 Cmax 随着剂量的增加成比例增长。在 100 mg 至 800 mg 的剂量范围内，拉替拉韦 C_12hr随着剂量的增加成比例增长；在 100 mg 至 1600 mg 的剂量范围内，则随着剂量的增加呈现出略低于成比例增长的趋势。采用每日两次的给药方案时，大约在给药后前 2 日内迅速达到药代动力学稳态。AUC 和 Cmax 的累积甚小，甚至无累积，C_12hr则存在轻度累积。尚未确定拉替拉韦的绝对生物利用度。根据健康成年人志愿者中的剂型比较研究，与 400 mg 薄膜衣片相比，咀嚼片和干混悬剂具有更高的口服生物利用度。

在接受拉替拉韦 400 mg，每日两次单药治疗的患者中，药物暴露的特征是：几何平均 AUC_0-12hr14.3 dμM·hr，C_12hr142nM。

研究表明，拉替拉韦的药代动力学存在较大的变异性。对于方案 018 和 019 中观察到的 C_12hr，受试者间变异系数（CV）为 212%，受试者内变异系数为 122%。

食物对口服吸收的影响

本品可与食物或不与食物同时服用。在 HIV 感染的患者中进行的关键安全性和有效性研究中服用拉替拉韦不需要考虑食物的影响。评估健康志愿者低脂，中脂和高脂饮食对稳态拉替拉韦药代动力学特征的作用。与空腹比较，中脂饮食后服用多剂量拉替拉韦 AUC 增加 13%，没有临床意义。与空腹比较，中脂饮食后拉替拉韦 C_12hr高出 66%，Cmax 高出 5%。高脂饮食后服用拉替拉韦 AUC 和 Cmax 增加约 2 倍，而 C_12hr增加 4.1 倍。低脂饮食后服用拉替拉韦 AUC 和 Cmax 分别减少 46% 和 52%；C_12hr没有改变。相对于空腹，食物显然增加药代动力学特征的可变性。

食物对干混悬剂的影响没有研究。

2.分布

在 2 至 10μM 的浓度范围内，大约有 83% 的拉替拉韦与人体血浆蛋白结合。

拉替拉韦很容易通过大鼠胎盘屏障，但不会明显通过血脑屏障。

在两项研究中，感染 HIV-1 的受试者服用拉替拉韦 400 mg 每日两次，在脑脊液中可容易地检测到拉替拉韦。在第一项研究（n = 18）中，脑脊液浓度平均为相应血浆浓度的 5.8%（范围 1%-53.5%）。在第二项研究（n = 16）中，脑脊液浓度平均为相应血浆浓度的 3%（范围 1%-61%）。这些比例的平均数较血浆中游离部分的拉替拉韦约低 3 至 6 倍。

3.代谢与排泄

拉替拉韦表观终末半衰期约为 9 小时，较短α相半衰期（约 1 小时）占了 AUC 面积的大部分。经放射性同位素标记的拉替拉韦口服给药后，约 51% 和 32% 的给药量分别经粪便和尿液排泄。在粪便中，仅存在拉替拉韦，多数可能来源于经胆汁分泌的拉替拉韦葡糖苷酸的水解作用，这与临床前试验的观察结果相吻合。在尿液中检测到了两种成份，即拉替拉韦和拉替拉韦-葡糖苷酸，分别为给药量的 9% 和 23%。主要的循环物为拉替拉韦，大约占总放射活性的 70%；血浆中剩余部分的放射活性则来源于拉替拉韦葡糖苷酸。采用异构酶选择性化学抑制剂和 cDNA 表达的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的研究显示，UGT1A1 是拉替拉韦葡糖苷酸形成过程中的关键酶。因此，数据表明拉替拉韦体内清除的主要机制为 UGT1A1-介导的葡糖醛酸化反应。

4.患者特征

性别

在青年健康男性和女性受试者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，在对空腹状态下接受了拉替拉韦单药治疗的 103 名健康受试者和 28 名 HIV 患者的药代动力学数据进行合并分析时，评价了性别的影响。同时，在对空腹和餐后状态下接受了拉替拉韦单药治疗或与其他药物联合治疗的 80 名健康受试者和 HIV 患者的浓度数据进行人群药代动力学（PK）分析时，也评价了性别的影响。男性和女性受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。无需根据性别调整剂量。

年龄

分别在合并分析和人群 PK 分析中评价了年龄（18 岁以上）对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，年龄对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。不必调整剂量。

儿童

在健康成年志愿者中评价了咀嚼片和干混悬剂两种儿科剂型，并与 400 mg 薄膜衣片进行了比较。咀嚼片和干混悬剂与 400 mg 片剂相比，口服生物利用度较高，因此时间-浓度曲线下面积更高。在同一个研究中，干混悬剂的口服生物利用度高于咀嚼片。这些观察结果提出儿科咀嚼片和干混悬剂给药剂量目标为 6 mg/kg/次。如表 15 中所示，4 周～18 岁人类免疫缺陷病毒 1 型感染的婴儿、儿童和青少年推荐的给药剂量产生的拉替拉韦药代动力学特征与成人接受 400 mg、每日两次剂量的药代动力学特征相似。

总之，儿科患者给药剂量在大部分受试者达到的暴露剂量（低谷血浓度，Ctrough）超过 45nM，但不同剂型之间暴露剂量方面存在一定差异。体重 25 kg 以上的儿科患者服用咀嚼片的低谷血浆浓度（113nM）低于服用 400 mg 薄膜衣片剂型的 25 kg 以上儿科患者低谷血浆浓度（233nM）。因此，体重至少 25 kg 的患者建议给予 400 mg 薄膜衣片；但是咀嚼片给体重 ≥ 25 kg、但不能吞咽薄膜衣片患者提供了一种替代治疗方案。此外，服用咀嚼片的体重 11～25 kg 的儿科患者与所有其他儿科亚组相比较，低谷血浆浓度最低（82nM）。

表 15∶儿科患者给予建议剂量后拉替拉韦稳态药代动力学参数

种族

在合并分析中评价了种族对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，种族对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。无需根据种族调整剂量。

体重指数（BMI）

合并分析评价了 BMI 对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，BMI 对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。此外，人群 PK 分析提示，体重对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。无需根据 BMI 调整剂量。

肝功能不全

拉替拉韦主要通过肝脏内的葡糖醛酸化反应清除。在中度肝功能不全患者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，也在药代动力学合并分析中评价了肝功能不全对 PK 的影响。中度肝功能不全患者与健康受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。目前尚未研究重度肝功能不全对拉替拉韦药代动力学的影响。

肾功能不全

原形药的肾脏清除只是一种次要的排泄途径。在重度肾功能不全患者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，也在药代动力学合并分析中评价了肾功能不全对 PK 的影响。重度肾功能不全患者与健康受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。无需调整剂量。由于尚不清楚本品的可透析程度，因此应避免在透析前服用拉替拉韦。

UGT1A1 多态性

没有证据表明常见的 UGT1A1 多态性会具有临床意义地改变拉替拉韦药代动力学特征。30 名28/28 基因型受试者(与减少 UGT1A1 活力有关)与 27 名野生基因型受试者的比较结果显示，AUC 的几何平均比值（90%CI）为 1.41（0.96，2.09）。

临床试验

临床研究概要

本品的持久有效性证据是基于：两项随机、双盲、安慰剂对照试验，即 BENCHMRK1 和 BENCHMRK2（试验方案 018 和 019）96 周数据的分析（这两项试验均是在曾接受过抗反转录病毒治疗的成年 HIV-1 感染者中进行的）以及一项随机、双盲、活性对照试验的 240 周数据分析，即 STARTMRK(P021)，这项试验在初次治疗的人类免疫缺陷病毒 1 型感染成年患者中进行的。

曾接受过治疗的患者

BENCHMRK1 和 BENCHMRK2 是 III 期试验，受试对象为 16 岁及 16 岁以上的 HIV 感染者且有证据表明对 3 类抗反转录病毒治疗（NRTIs、NNRTIs、PIs）每一类中至少一种药物耐药，试验目的是评价本品 400 mg 每日二次与优化背景疗法（OBT）联用的安全性和抗反转录病毒活性，对照组为优化背景疗法（OBT）。根据患者对 PI 的耐药程度（1PIvs.>1PI）以及 OBT 中是否使用了恩夫韦地（enfuvirtide）进行随机化分层。随机分组前，研究者基于患者的基因型/表型耐药性检测结果和既往抗反转录病毒治疗（ART）用药史制定 OBT。

表 9 列出了服用本品 400 mg 每日二次组患者和服用安慰剂组患者的人口统计学特征。

表 9：基线特征

表 10 比较了服用本品 400 mg 每日二次组患者和服用对照组患者基线下优化背景疗法的特征。

表 10：基线下优化背景疗法的特征

表 11 显示根据试验 BENCHMRK1 和 2 的汇总数据，列出了 699 名随机入组，接受本品推荐剂量 400 mg 每日二次或对照药治疗的患者在试验第 48 周和第 96 周的结果。

表 11：试验第 48 周和第 96 周各治疗组的结果

不同时间点下达到 HIVRNA<50copies/mL 的患者比例（95% 置信区间）参见图 1，未完成者 = 失败者(NC = F)。

按基线基因型和表型敏感性评分结果划分，试验第 96 周各治疗组的病毒学反应参见表 12。

表 12：按基线基因型和表型敏感性评分结果划分?，试验第 96 周各治疗组的病毒学反应

拉替拉韦替换洛匹那韦/利托那韦治疗抑制期患者

SWITCHMRK1&2 研究的评估对象为接受洛匹那韦 200 mg/利托那韦 50 mg 口服每日两次，同时联合至少 2 种逆转录酶抑制剂抑制疗法的 HIV 感染患者（筛查 HIVRNA<50copies/ml，稳定时间 > 3 周）。研究对象按照 1：1 的比例随机分为两组，一组继续服用洛匹那韦/利托那韦 2 片每日两次，或另一组使用本品 400 mg 每日两次取代洛匹那韦/利托那韦继续治疗(分别是 n = 174 和 n = 178)。之前病毒学治疗失败的患者未被排除，之前接受的抗病毒治疗亦未加以限制。

24 周之后进行了主要疗效分析，经比较本品组未显示非劣效于洛匹那韦/利托那韦组，研究终止。两项研究中第 24 周的结果显示本品组和洛匹那韦/利托那韦组病毒 RNA 抑制维持低于 50copies/mL 的比例分别为 84.4% 和 90.6%，（未完成者＝治疗失败者）。两组中入组前没有治疗失败经历患者的病毒缓解率亦接近。

既往未治疗患者

STARTMRK 是一项 III 期试验，目的是在 HIVRNA>5000copies/mL 的既往未接受治疗 HIV 感染患者中评估本品 400mgb.i.d. + 恩曲他滨( + )泰诺福韦的安全性和抗反转录病毒活性，并与依非韦伦 + 恩曲他滨( + )泰诺福韦进行比较。根据筛选时的 HIVRNA 水平（ ≤ 50,000copies/mL；和 > 50,000copies/mL）和肝炎状态，对随机化进行分层。

表 13 显示的为本品 400mgb.i.d 组及依非韦伦组患者的人口统计学特征。

表 13：患者的基线特征

在 240 周的分析中，基于病毒学和免疫学的疗效，本品疗法优于依非韦伦疗法。第 48 周和 240 周的 STARTMRK 结果显示在表 14 中。

表 14:各组的第 48 周和第 240 周结果*

在图 2 中，显示的为各治疗组在不同时间血浆 HIVRNA<50copies/mL 的患者比例。本品治疗患者实现的病毒抑制(HIVRNA<50copies/mL)早于 EFV 治疗者。在第 240 周治疗时，本品组 71% 及对照剂中 61% 的患者实现了 HIVRNA<50copies/mL（NC = F 法）。

在初治患者身上进行的抗逆转录病毒联合疗法的 STARTMRK 试验证实：艾生特（ISENTRESS）和恩曲他滨（ + ）泰诺福韦联合用药与依非韦伦和恩曲他滨（ + ）泰诺福韦联合用药在人口统计学和基线预后因素上的病毒学和免疫学有效性一致。人口统计学和基线预后因素包括：基线血浆 HIVRNA 水平 > 100,000copies/mL，基线 CD4 细胞 ≤ 50 个细胞/mm3，人口统计学群组（包括年龄，性别，地区和种族），病毒性肝炎合并感染情况（乙型和/或丙型肝炎）和病毒亚型（把非 B 型作为一组与 B 型相比）。

在所有 HIV 亚型中观测到了艾生特（ISENTRESS）的有效性一致，B 亚型和非 B 亚型患者的有效性分别为 89.6%（155/173）和 87.0%（40/46）。同时患者在第 240 周时的 HIVRNA<50copies/mL（观测到的失败(OF)方法）。

至 240 周治疗时，本品对血脂有极轻微的影响，总胆固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯和非-HDL-C 轻度升高。在总胆固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯和非 HDL-C 方面，依非韦伦组的相对于基线平均变化显著更大。（见实验室检查发现，血脂的相对于基线变化）。

儿科患者

2~18 岁

IMPAACTP1066 是一个评价拉替拉韦在人类免疫缺陷病毒感染儿童中的药代动力学特征、安全性、耐受性和疗效的 I/II 期开放性、多中心临床研究。该研究招募了 126 个 2～18 岁曾经治疗过的儿童和青少年参加。患者按照年龄分层，开始招募青少年，然后依次招募更小的儿童。患者按照年龄招募进入队列，接受以下剂型∶队列 I（12～18 岁），400 mg 薄膜衣片；队列 IIa（6～12 岁），400 mg 薄膜衣片；队列 IIb（6～12 岁），咀嚼片；队列 III（2～6 岁），咀嚼片。拉替拉韦与优化背景治疗方案一起服用。

最初剂量探索阶段包括 intensive 药代动力学评价。剂量根据达到类似成人中所见的拉替拉韦血浆暴露剂量和低谷浓度、以及可接受的短期安全性进行选择。选择剂量后，追加招募受试者进行长期安全性、耐受性和疗效评价。126 个受试者中，有 96 个接受推荐剂量的艾生特。

这 96 个受试者中位数年龄 13（范围 2～18）岁，51% 为女童，34% 为白人、59% 为黑人。基线时，平均血浆人类免疫缺陷病毒 1 型核糖核酸为 4.3log10 拷贝/ml，中位数 CD4 细胞计数为 481 细胞/mm³（范围∶0–2361）和中位数 CD4 百分比为 23.3%（范围∶0–44）。总体上，8% 基线时血浆人类免疫缺陷病毒 1 型核糖核酸 ＞ 100,000 拷贝/ml，59% 属于美国疾病预防和控制中心 HIV 临床分类 B 类或 C 类。大部分受试者以前至少使用一种非核苷类逆转录酶抑制剂（78%）或一种蛋白酶抑制剂（83%）。

93 个（97%）2～18 岁受试者完成了 24 周治疗（3 个由于不依从中止治疗）。在第 24 周时，有 54% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 50 拷贝/ml；66% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 400 拷贝/ml。平均 CD4 计数（百分比）从基线到第 24 周增加了 119 细胞/mm3（3.8%）。

4 周～2 岁

IMPAACTP1066 还招募 4 周～2 岁、以前接受抗逆转录病毒疗法作为阻断母婴传播（PMTCT）预防措施和/或作为治疗人类免疫缺陷病毒感染的联合抗逆转录病毒疗法的人类免疫缺陷病毒感染婴儿和幼儿（队列 IV 和队列 V）。拉替拉韦干混悬剂与优化背景治疗方案联合服用，不考虑饮食情况。

26 个受试者中位数年龄 28 周（范围∶4-100），35% 为女童，85% 为黑人、8% 为白人。基线时平均血浆人类免疫缺陷病毒 1 型核糖核酸为 5.7log10 拷贝/ml（范围∶3.1-7），中位数 CD4 细胞计数为 1400 细胞/mm3（范围∶131-3648），中位数 CD4 百分比为 18.6%（范围∶3.3-39.3）。总体上，有 69% 基线时血浆人类免疫缺陷病毒 1 型核糖核酸 ＞ 100,000 拷贝/ml，23% 属于美国疾病预防和控制中心 HIV 临床分类 B 类或 C 类。26 个患儿中没有一个是完全初次治疗，所有 6 个月以下婴儿接受奈韦拉平或齐多夫定预防母婴传播，43%6 个月以上患儿接受过两个或更多抗逆转录病毒制剂。

26 个接受治疗受试者中，23 个受试者分别归入第 24 周和第 48 周疗效分析。全部 26 个接受治疗受试者包括在安全性分析中。

在第 24 周时，有 39% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 50 拷贝/ml 和 61% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 400 拷贝/ml。平均 CD4 计数（百分比）从基线到第 24 周增加了 500 细胞/mm³（7.5%）。

在第 48 周时，有 44% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 50 拷贝/ml 和 61% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 400 拷贝/ml。平均 CD4 计数（百分比）从基线到第 48 周增加了 492 细胞/mm³（7.8%）。

毒理研究

遗传毒性

体外 Ames 试验、检测 DNA 断裂的体外碱性洗脱试验、体外和体内染色体畸变试验结果均为阴性。

生殖毒性

以 600 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的 3 倍），对雄性和雌性大鼠的生育力未见影响。

在一项整合的胚胎-胎仔和围产期发育毒性试验中，大鼠分别于妊娠第 6~20 天或妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予拉替拉韦 100、300 和 600 mg/kg/天，在最高给药剂量 600 mg/kg/天未见对围产期发育的任何影响，胚胎-胎仔的发现仅限于 600 mg/kg/天剂量下大鼠胎仔赘生肋骨的发生率升高。600 mg/kg/天剂量下的系统暴露量（AUC）约是人临床最大推荐剂量（MRHD）1200 mg 暴露量的 3 倍。兔于妊娠第 7~20 天经口给予拉替拉韦 100、500 和 1000 mg/kg/天，在高给药剂量 1000 mg/kg/天下未见对胚胎-胎仔发育的影响。在以上两种种属中，拉替拉韦均可经过胎盘转运，大鼠胎仔血浆中药物浓度约是母体血浆药物浓度的 1.5~2.5 倍，妊娠第 20 天时兔胎仔血浆中药物浓度约是母体血浆药物浓度的 2%。大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 14 天经口给予拉替拉韦 600 mg/kg/天，哺乳期大鼠乳汁中可见药物分泌，在哺乳期第 14 天给药后 2 小时，乳汁中的药物浓度约是母体血浆药物浓度的 3 倍。

致癌性

在小鼠中进行的拉替拉韦致癌性试验中未见任何致癌的潜能。在最高剂量水平，雌性小鼠 400 mg/kg/天和雄性小鼠 250 mg/kg/天，全身暴露量约是人临床剂量（400 mg，每日两次）的 AUC（54μM?hr）的 1.8（雌性）或 1.2 倍（雄性）。在大鼠 104 周致癌性试验中，给予 600 mg/kg/天的雌性大鼠可见给药相关的鼻/鼻咽肿瘤（鳞状细胞癌），这些肿瘤被认为可能是给药过程中药物在鼻/鼻咽粘膜上吸入和/或局部沉积所导致的局部急性和炎症的结果。在 150 mg/kg/天（雄性）和 50 mg/kg/天（雌性）剂量下，大鼠未见鼻/鼻咽肿瘤，其全身暴露量约是人临床剂量（400 mg，每日两次）的 AUC（54μM?hr）的 1.7 倍（雄性）和 1.4 倍（雌性）。

生产企业

Merck Sharp & Dohme Corp.