必洛斯（坎地沙坦酯片）

Candesartan Cilexetil Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2007年1月29日|修改日期：2020年12月14日

1. 一旦发现妊娠应当立即停止使用本品。直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物，可能造成发育期胚胎损伤甚至死亡。
2. 糖尿病患者在使用本品时，禁止同时服用阿利吉仑，因其可能增加非致命性卒中，肾功能不全、高血钾或低血压的风险。

成份

化学名称：(±)-1-(环己氧代羰基氧代)乙基-[2-乙氧基-1-[[2’-(1H -四氮唑基-5)联苯基-4]甲基]-1H -苯并咪唑–7]羧酸酯 

化学结构式： 

分子式：C₃₃H₃₄N₆O₆

分子量：610.67 

辅料为：玉米淀粉，羧甲醚纤维素钙，羟丙基纤维素，聚乙二醇 6000，硬脂酸镁，日落黄，乳糖。

规格

8 mg

适应症

原发性高血压。

用法用量

口服，一般成人 1 日 1 次，4-8 mg 坎地沙坦酯，必要时可增加剂量至 16 mg。

禁忌

1. 对本制剂的成份有过敏史的患者

2. 妊娠或可能妊娠的妇女（参照[孕妇及哺乳期妇女用药]项）

3. 糖尿病或中至重度肾损伤（GFR＜60 mL/min/1.73m²）患者在使用本品时，禁止同时服用阿利吉仑。

注意事项

1. 慎重用药（对下列患者应慎重用药）

（1）有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者（见 2. 重要的基本注意事项）。

（2）有高血钾的患者（见 2. 重要的基本注意事项）。

（3）有肝功能障碍的患者（有可能使肝功能恶化。并且，据推测活性代谢物坎地沙坦的清除率降低，因此应从小剂量开始服用，慎重用药）（参照【药代动力学】项）。

（4）有严重肾功能障碍的患者（由于过度降压，有可能使肾功能恶化，因此 1 日 1 次，从 2 mg 开始服用，慎重用药）。

（5）有药物过敏史的患者。

（6）老年患者（参照【老年患者用药】项）。

2. 重要的基本注意事项

（1）有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者，服用肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物时，由于肾血流和滤过压的降低可能会使肾功能危险性增加，除非被认为治疗必需，应尽量避免服用本药。

（2）由于可能加重高血钾，除非被认为治疗必需，有高血钾的患者，尽量避免服用本药。另外，有肾功能障碍和不可控制的糖尿病，由于这些患者易发展为高血钾，应密切注意血钾水平。

（3）由于服用本制剂，有时会引起血压急剧下降，导致休克、昏厥、暂时性失去意识，特别对下列患者服用时，应从小剂量开始，增加剂量时，应仔细观察患者的血压、肾功能及状况，缓慢进行。（见【不良反应】1. 临床上重要的不良反应）

a. 进行血液透析的患者。

b. 严格进行限盐疗法的患者。

c. 服用利尿降压药的患者（特别是最近开始服用利尿降压药的患者）。

d. 低钠血症的患者

e. 肾功能障碍的患者

f. 心衰的患者

（4）因降压作用，有时出现头晕、蹒跚，故进行高空作业、驾驶车辆等操纵时应注意。

（5）手术前 24 小时最好停止服用。（由于对肾素-血管紧张素系统的抑制作用，服用血管紧张素受体拮抗剂的患者，在麻醉及手术时，会产生血压急剧下降。）

（6）药物交付时：PTP 包装的药物应从 PTP 薄板中取出后服用（有报道因误服 PTP 薄板，坚硬的锐角刺入食道粘膜，进而发生穿孔，并发纵隔炎等严重的合并症）。

（7）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）双重阻滞：与单药相比，RAAS 的双重阻滞作用增加了低血压、高血钾和肾功能异常的风险，因此不推荐本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或阿利吉仑同时使用。糖尿病患者或中重度肾功能受损（GFR 小于 60 mL/min/1.73m^2）患者在使用本品时，禁止同时服用阿利吉仑。糖尿病肾病患者不能将本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）联合使用。（见【药物相互作用】）

药理作用

坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素 II AT1 受体拮抗剂，通过与血管平滑肌 AT1 受体结合而拮抗血管紧张素 II 的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶 II，不影响缓激肽降解。

药代动力学

1. 血药浓度

对原发性高血压患者 8 例（38-68 岁），1 日 1 次，4 mg 早饭后首次服药，然后，停药 1 天，再连续 7 天反复服药时，血液中均检出活性代谢物坎地沙坦以及非活性代谢物 M-II，但几乎未检出原形药物。第 1 天（初次给药后）及第 9 天（7 天反复服药后）坎地沙坦的血药浓度如下图所示。服药 4-6 小时达峰值后，缓慢下降。

对老年原发性高血压患者（65-70 岁）6 例，1 日 1 次，4 mg 早饭后首次服药，然后停药 1 天，再连续 7 天反复服药时，血药浓度与原发性高血压患者几乎看不到差异。另外，伴有肾功能障碍（血清肌酐 0.6-3.6 mg/dL）的高血压患者 18 例以及伴有肝功能障碍（ICGR15：15.0-28.0%）的高血压患者 8 例，1 日 1 次，同样服用 4 mg 时，其血药浓度与原发性高血压患者几乎看不到差异。

[用血中坎地沙坦浓度测定值解析总体药代动力学]

健康成年男性共 168 例，原发性高血压以及老年原发性高血压患者共 30 例，伴有肾功能障碍的高血压患者 18 例，伴有肝功能障碍的高血压患者 8 例，总计 224 例，所得到的 2886 点的血中坎地沙坦浓度测定值，研究了性别、年龄、体重、肝功能指标（GOT、GPT）、肾功能指标（血清肌酐、BUN）、血中白蛋白值以及有无高血压几项与坎地沙坦的清除率、分布容积和相对生物利用度的相关性，其结果被推定为肝功能障碍患者（GOT＞40 或 GPT＞35），清除率降低 45%。

2. 尿中排泄率

对原发性高血压患者（38-68 岁）8 例，老年原发性高血压患者（65-70 岁）6 例，伴有肾功能障碍的高血压患者 18 例，伴有肝功能障碍的高血压患者 8 例，1 日 1 次，4 mg 早饭后首次服药，停药 1 天后，再连续 7 天反复给药时，在尿中均未检出原形药物，活性代谢物坎地沙坦以及非活性代谢物 M-II 被排出。在服药至 24 小时的尿中坎地沙坦以及 M-II 的总排泄率在原发性高血压患者为 11-12%，老年原发性高血压患者为 10-12%，伴有肝功能障碍的患者约为 10-11%，三者之间几乎看不到差异。伴有肾功能障碍的高血压患者的尿中排泄率：血清肌酐大于 3.0 mg/dL 的患者，第一天为 1.1%，第 9 天为 1.8%，血清肌酐小于 1.5 mg/dL 的肾功能正常者，第一天为 6.8%，第 9 天为 9.3%。从以上反复给药时的血药浓度、尿中排泄率来看，可认为原发性高血压患者、老年原发性高血压患者、伴有肝功能障碍的高血压患者以及伴有肾功能障碍的高血压患者都未见药物蓄积性。

临床试验

高血压

成人

在 14 项为期 4-12 周的安慰剂对照试验中评估了坎地沙坦酯的降压作用，主要研究了基线舒张压为 95-114 mmHg 且每日接受 2-32 mg 剂量给药的患者。大多数试验以坎地沙坦酯为单药治疗，但也有试验将其作为氢氯噻嗪和氨氯地平的联合治疗进行了研究。这些研究共入选了 2350 名随机接受不同剂量的坎地沙坦酯的患者以及 1027 名随机接受安慰剂的患者。除了一项糖尿病研究外，其他所有研究均表明，与安慰剂相比，剂量 2-32 mg 的本品对（24 小时的）收缩压和舒张压谷值具有显著影响，通常呈剂量相关，剂量 8-32 mg 对收缩压和舒张压谷值的影响约为 8-12/4-8 mmHg。在这些患者中无夸大的首剂量效应。大部分降压作用在初始给药后 2 周内开始出现，4 周后完全起效。每日给药一次，降压作用维持超过 24 小时，血压作用的谷峰比一般大于 80%。当和氢氯噻嗪联用时，坎地沙坦酯有额外的降压作用。

在两项随机双盲试验中比较了坎地沙坦酯与氯沙坦钾在最高推荐剂量水平每日给药一次的抗高血压作用。在共 1268 例未接受其他降压治疗的轻度至中度高血压患者中，当在血压峰值或谷值测量时，坎地沙坦酯 32 mg 降低收缩压和舒张压的幅度比氯沙坦钾 100 mg 平均多 2-3 mmHg。未研究坎地沙坦酯或氯沙坦钾每日给药两次的降压作用。

抗高血压作用在男性和女性以及年龄大于和小于 65 岁的患者中相似。无论人种如何，坎地沙坦对降低血压均有效，但是对黑人（通常是低肾素人群）的效果略低。这一作用在血管紧张素 II 拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂中普遍存在。

在长达 1 年的长期研究中，坎地沙坦酯的降压效果得到维持，且突然停药后并未反弹。

对照试验中接受坎地沙坦酯治疗的患者的心率无变化。

毒理研究

遗传毒性： 

坎地沙坦及其 O-二乙基代谢产物的体外中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验结果阳性，但是二者的 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验结果均为阴性。坎地沙坦的小鼠体内微核试验、体外中国仓鼠卵巢细胞（CHO）基因突变试验结果阴性。坎地沙坦酯的 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠肝细胞非程序性 DNA 合成试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。坎地沙坦酯未进行 CHL 染色体畸变和 CHO 基因突变试验。 

生殖毒性： 

雌雄大鼠经口给予坎地沙坦酯剂量达 300 mg/kg/天，未见对生育力及生殖能力的影响，按照体表面积折算，300 mg/kg/天剂量相当于人体剂量 32 mg 的 83 倍。大鼠于妊娠晚期至哺乳期经口给予坎地沙坦酯 ≥ 10 mg/kg/天剂量，按照体表面积折算，约为人体（50 kg）剂量 32 mg 的 2.8 倍，可致子代存活率降低和肾积水发生率增加。妊娠兔经口给予坎地沙坦酯 3 mg/kg/天（按照体表面积折算，约为人体剂量 32 mg 的 1.7 倍），可致母体毒性（体重降低及死亡），未见对胎仔的存活、体重、外观、内脏及骨骼发育的不良影响。妊娠小鼠经口给予坎地沙坦酯剂量高达 1000 mg/kg/天（按照体表面积折算，约为人体剂量 32 mg 的 138 倍），未见母体毒性或对胚胎-胎仔生长发育的不良影响。坎地沙坦可通过大鼠胎盘分布到胎仔体内。大鼠乳汁中可检测到坎地沙坦。 

致癌性： 

小鼠采用掺食法、大鼠采用灌胃法经口给予坎地沙坦酯 104 周，剂量分别达 100 mg/kg/天、1000 mg/kg/天，未见致癌性，坎地沙坦的系统暴露量（AUCs）分别约为人体剂量 32 mg 系统暴露量的 7 倍、70 倍以上。

生产企业

KOKANDO CO.，LTD. Kureha Plant