欧兰宁（奥氮平片）

Olanzapine Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2007年1月11日|修改日期：2020年12月18日

警示语：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加:与安慰剂相比，使用不典型抗精神病药时，患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的风险。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的 17 项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为 10 周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6-1.7 倍。在一项典型的 10 周对照临床研究中，药物治疗组的死亡率为 4.5%，安慰剂对照组为 2.6%。 虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。奥氮平未被批准用于治疗痴呆相关的精神病（见【注意事项】）。

成份

本品主要成份为奥氮平。

化学名称：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10 H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯二氮杂䓬。

化学结构式：

分子式：C₁₇H₂₀N₄S

分子量：312.43

规格

（1）5 mg（2）10 mg

适应症

奥氮平用于治疗精神分裂症。

初始治疗有效的患者，奥氮平在维持治疗期间能保持其临床效果。

奥氮平用于治疗中、重度躁狂发作。

对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者，奥氮平可用于预防双相情感障碍的复发。

用法用量

成人

精神分裂症

奥氮平的建议起始剂量为 10 mg/天，每日一次。

躁狂发作

单独用药时起始剂量为每日 15 mg，合并治疗时每日 10 mg。

预防双相情感障碍复发

推荐起始剂量为 10 mg/日。对于使用奥氮平治疗躁狂发作的患者，预防复发的持续治疗剂量同前。对于新发躁狂、混合发作或抑郁发作，应继续奥氮平治疗（需要时剂量适当调整），同时根据临床情况合并辅助药物治疗情感症状。

在精神分裂症、躁狂发作和双相情感障碍的预防治疗过程中，可根据个体临床情况不同，在 5-20 mg/日的范围内相应调整每日剂量。且加药间隔不少于 24 小时。奥氮平给药不用考虑进食因素，食物不影响吸收。停用奥氮平时应逐渐减少剂量。

特殊人群

肾脏和/或肝脏功能损伤的患者

对这类患者应考虑较低的起始剂量（5 mg）。中度肝功能不全（肝硬化、Child−Pugh 分级为 A 级或 B 级）的患者初始剂量应为 5 mg，并应慎重加量。

吸烟者

相对于吸烟者，非吸烟患者的初始剂量和剂量范围一般无须调整。吸烟会加快奥氮平的代谢，推荐进行临床评价，需要时考虑增加奥氮平的剂量。

当有不止一个减缓代谢的因素（女性、老年、非吸烟）出现时，应该考虑降低起始剂量。需要增加剂量时也应该保守。

禁忌

奥氮平禁用于已知对该产品的任何成份过敏的患者。奥氮平禁用于已知有窄角性青光眼危险的患者。

注意事项

在治疗精神病的过程中，患者临床状况的好转可能需要几天甚至几个星期。在此期间应密切监护患者。

痴呆相关的精神病和/或行为障碍

痴呆有关的精神病和/或行为紊乱的患者，不推荐使用奥氮平治疗，因为有增加死亡率和脑血管事件的风险。在一项安慰剂对照的临床试验中（6-12 周），受试者为患有痴呆的精神病和/或行为紊乱的老年人（平均年龄 78 岁）。和安慰剂比较，用奥氮平治疗的患者的死亡率有 2 倍的增加（分别为 3.5%，1.5%）。但死亡发生率与奥氮平的剂量（平均日剂量为 4.4 mg）或治疗的周期无正相关性。导致死亡率升高的风险因素包括，年龄大于 65 岁，吞咽困难，镇静状态，营养不良和脱水，肺部疾病（如吸入或非吸入性肺炎），或同时服用苯二氮䓬。然而，排除这些风险因素，使用奥氮平治疗的患者的死亡率依然高于服用安慰剂的患者。

在同一临床研究中，有报道脑血管不良事件（CVAE，即中风，瞬时的缺血发作），其中包括死亡病例。用奥氮平治疗的患者出现脑血管不良事件的发生率为安慰剂的 3 倍（分别是 1.3%，0.4%）。所有出现脑血管不良事件的用奥氮平和安慰剂治疗的患者均有已经存在的风险因素。与奥氮平治疗有关的 CVAE 的风险因素包括年龄大于 75 岁和血管/混合型痴呆。奥氮平的有效性在这些试验中没有得到证实。

帕金森病

不推荐使用奥氮平治疗帕金森病及与多巴胺激动剂相关的精神病。在临床试验中，有报道这类患者服用奥氮平后帕金森症状恶化，或幻觉比安慰剂更为常见和频繁（参见不良反应），而奥氮平对于这些患者的精神病性症状的疗效与安慰剂相当。在这些试验中，要求患者使用最低起始有效剂量的抗帕金森药物（多巴胺激动剂）保持稳定状态，并且在整个试验过程中保持使用的抗帕金森药物种类和剂量的一致。奥氮平起始为 2.5 mg/日，并根据研究者的判断最高调整到 15 mg/日。

神经阻滞剂恶性综合征（NMS）

NMS 是一种与抗精神病药物有关的潜在致死性疾病。用奥氮平治疗的患者罕有 NMS 的报道。NMS 的临床特征是高热、肌强直、意识改变和植物神经系统功能不稳定（脉搏和血压不规则、心动过速、大汗以及心脏节律紊乱）。附加症状还包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）以及急性肾衰。如果患者的症状和体征提示 NMS，或表现为不能解释的高热而不伴有 NMS 的其他临床特征，那么所有的抗精神病药物，包括奥氮平均应停用。

高血糖和糖尿病

高血糖和/或糖尿病发展成恶化偶尔与酮症酸中毒或昏迷相关，包括有些死亡的病例，偶见这方面的报告。某些病例报道有既往的体重增加，这可能是一种促发因素，建议根据抗精神药物使用指南进行适当的临床监测，如测量患者在基线、接受奥氮平治疗 12 周和之后每年的血糖值。对使用任何抗精神病药物（包括礼来的奥氮平）的患者，应观察其高血糖的体征和症状（如口渴、多尿、贪食和乏力）。对糖尿病和存在糖尿病危险因素的患者应定期监测血糖以免恶化，应对体重进行定期监测（如基线、接受奥氮平治疗 4 周、8 周、12 周和之后的每个季度）。

脂质改变

在安慰剂对照的临床试验中观察到接受奥氮平治疗的患者出现脂质的异常改变（参见【不良反应】。对脂质的改变，尤其是血脂异常和存在血脂紊乱危险因素的患者应在临床上进行适当的监测，对使用任何抗精神药物（包括礼来的奥氮平）的患者，应根据抗精神病药物使用指南进行脂质的定期监测（如基线、接受奥氮平治疗 12 周和之后每五年）。

抗胆碱能活性

离体实验证明奥氮平具有抗胆碱能活性，但临床试验中发生的与抗胆碱作用相关的事件很低。然而，奥氮平治疗有合并疾病的患者的临床经验有限，建议奥氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性肠梗阻以及相关病症的患者。

肝功能

患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏氨基转移酶（ALT/AST）升高，尤其是治疗早期，因此 ALT 和/或 AST 升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出局限性肝脏功能减退的患者以及已使用潜在肝毒性药物治疗的患者应慎用奥氮平。已诊断有肝炎（包括肝细胞型、胆汁郁积型或混合性肝损伤）的情况下，应该停止奥氮平治疗。

中性粒细胞减少症

奥氮平慎用于由任何原因引起的白细胞和/或中性粒细胞计数减低的患者、服用能引起中性粒细胞减少症药物的患者、有药物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者、由合并疾病、放疗或化疗导致骨髓抑制的患者以及嗜酸细胞增多症或骨髓增生症的患者。奥氮平与丙戊酸钠合用时常见中性粒细胞减少症。

停止治疗

突然停用奥氮平时，罕见下列急性症状，如出汗、失眠、震颤、焦虑、恶心或呕吐等（ ≥ 0.01% 且<0.1%）。

QT 间期

临床试验中，接受奥氮平治疗的患者出现有临床意义的 QTc 间期延长（基线 QTcF<500ms 的患者，基线后任一点的[QTcF] ≥ 500ms）并不常见（0.1%-1%），和安慰剂相比，出现心脏相关事件没有统计学差异。但奥氮平与其他已知可以延长 QTc 间期的药物合用时要谨慎，尤其是在老年患者、先天性长 QT 综合征患者、充血性心脏衰竭患者、心肌肥厚、低钾血症或低镁血症的患者。

静脉栓塞

对奥氮平治疗与出现静脉栓塞之间的瞬时联系的报道很少（ ≥ 0.1% 且<1%），两者之间的联系尚未确认。然而，由于精神分裂症患者往往伴有后天静脉栓塞的风险，因此所有可能与静脉栓塞相关的风险因素（如对患者实施固定术）均应给予考虑，并采取预防措施。

一般中枢神经系统作用

考虑到奥氮平对中枢神经系统的基本作用，与其他中枢活性药物合用时或用于饮酒患者时应慎重。由于离体奥氮平表现出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或间接的多巴胺激动剂的作用。

惊厥

奥氮平慎用于有惊厥发作史和有惊厥阈值降低因素的患者。目前奥氮平引起惊厥的报道很少，这些病例绝大多数报告有惊厥史和惊厥危险因素。

迟发性运动障碍

在为期一年或更短的对照研究中，奥氮平治疗中发生的迟发性运动障碍较少，且有统计学显著性。但长期用药会增加迟发性运动障碍的风险。因此，若用奥氮平治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，应考虑减少用药量或停药。停止治疗后这些症状可能会出现一过性恶化甚或加重。

体位性低血压

奥氮平治疗老年患者的临床实验中，偶有体位性低血压的报道。用奥氮平治疗 65 岁以上的患者时建议定期监测患者的血压。

心脏性猝死

在奥氮平上市后报告中报道了患者因使用奥氮平引起的心脏性猝死事件。在一项回顾性观察研究中，接受奥氮平治疗的患者出现心脏性猝死的风险约为未服用抗精神病药物患者的两倍。在该研究中，奥氮平与一项合并分析中的非典型抗精神病药物的风险相当。

儿科患者

奥氮平不用治疗儿童或青少年，在年龄为 13-17 岁患者中的临床试验显示有多种不良反应；包括体重增加，代谢改变和催乳素增加。

乳糖

奥氮平片剂中含有乳糖。患有罕见的遗传性半乳糖不耐症、拉普乳糖本酶缺乏症和葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁止服用此药。

由于奥氮平可能导致瞌睡，患者在操作危险性机械包括机动车时应格外小心。

药理作用

奥氮平为精神阻断剂，是一种抗精神病药，作用于多种受体系统，进而显示出广泛的药理学活性。

在临床前研究中，奥氮平表现出与下列受体的亲和性（Ki<100nM）；五羟色胺 5-HT_2A/2c，5-HT₃，5-HT₅；多巴胺 D₁，D₂，D₃，D₄，D₅；胆碱能毒蕈碱样受体 M₁-M₅；α₁受体；以及组织胺 H₁受体。动物行为学研究显示，奥氮平对五羟色胺、多巴胺和胆碱能受体的拮抗作用与其受体结合效应一致。已经在体外以及体内实验模型上证明，奥氮平与五羟色胺 5-HT₂受体亲和性比与多巴胺 D₂受体的亲和性高。电生理研究证明，奥氮平选择性地减少中脑边缘系统（A10）多巴胺能神经元的放电，而对涉及运动功能的纹状体通路（A9）影响很小。动物试验中，降低条件性回避反应与药物的抗精神病活性有关，而导致僵直的作用则与药物的运动副作用有关。奥氮平可以在低于致僵直的剂量下降低条件性回避反应。与某些其他抗精神病药不同，奥氮平可增强对“抗焦虑”试验的反应。

药代动力学

吸收

奥氮平口服吸收良好，在 5-8 小时内达到血浆药物浓度峰值。药物吸收不受食物影响。与静脉给药相比的口服绝对生物利用度尚未确定。

分布

在大约 7-1000 ng/mL 的浓度范围之间，奥氮平的血浆蛋白结合率大约为 93%，主要与白蛋白和α-酸性糖蛋白结合。

生物转化

奥氮平在肝脏主要通过葡萄糖醛酸结合和氧化通路代谢。循环系统中的主要代谢产物为 10-N-葡萄糖醛酸结合物，不通过血脑屏障、细胞色素酶 P450-CYP1A2 和 P450-CYP2D6 与 N-去甲基和 2-羟甲基代谢物的形成有关，而动物实验显示这两个代谢物的药理学活性均明显低于奥氮平。主要的药理学活性来源于母药奥氮平。

消除

健康志愿者口服给药，年龄和性别均为奥氮平的平均终末消除半衰期的影响因素。

健康老年人（65 岁以上）受试者与健康年轻受试者相比，药物平均消除半衰期延长（分别为 51.8hr 和 33.8hr），药物清除减缓（清除率分别为 17.5L/hr 和 18.2L/hr）。所观察到的老年人的药代动力学变异处于其他人群的变异范围之内。44 名 65 岁以上的老年精神分裂症患者给予 5-20 mg/日奥氮平，未发现任何特殊的不良事件。

女性受试者的药物平均消除半衰期较男性受试者长（分别为 36.7hr 和 32.3hr），药物清除减缓（清除率分别为 18.9L/hr 和 27.3L/hr）。但安全性结果显示，奥氮平（5-20 mg）在女性患者（n = 467）中的安全性与男性患者（n = 869）相当。

肾损伤

药物在肾功能衰竭的患者（肌酐清除率<10 mL/min）和健康受试者中的平均消除半衰期分别为 37.7hr 和 32.4hr，药物清除率分别为 21.1L/hr 和 25.0L/hr 均无显著差异。一项物料平衡研究显示，约 57% 射性标记的奥氮平在尿中出现，主要为代谢产物。

吸烟者

与非吸烟患者（消除半衰期和清除率分别为 48.8hr 和 14.1L/hr）相比，吸烟并伴有轻度肝功能损害患者的平均药物消除半衰期（39.3hr）延长，清除率（18.0L/hr）降低。

非吸烟患者与吸烟患者（男性和女性）相比，平均消除半衰期延长（分别为38.6hr 和 30.4hr），清除率降低（分别为 18.6L/hr 和 27.7/hr）。

相比于年轻人、男性受试者和吸烟者，奥氮平在老年人、女性受试者和非吸烟者的血浆清除率降低。但是，年龄、性别或吸烟与否对奥氮平的清除率和半衰期的影响与个体间的总体变异幅度相比较小。

在对高加索人、日本人和华人的研究中，上述三种人群之间未发现药代动力学参数的人种差异。

儿科患者人群

奥氮平的药代动力学特性在青少年（13-17 岁）和成年人中相似。临床研究结果显示中，青少年中奥氮平的平均暴露量比成年人中高约 27%。青少年与成年人的人口统计学差异包括平均体重较低以及青少年吸烟者较少。这些因素可能与观察到的青少年平均暴露量较高有关。

毒理研究

单次给药毒性

啮齿类动物单次经口给药中毒症状表现为高效价神经阻滞剂的作用特征；活动减少、昏迷、震颤、阵挛性抽搐、流涎以及体重增加和速度受阻。致死剂量中位数约为 210 mg/kg（小鼠）和 175 mg/kg（大鼠）。犬单次给药的最大耐受剂量为 100 mg/kg。临床症状包括镇静、共济失调、震颤、心率增加、呼吸费力、瞳孔缩小以及食欲减低。猴单次经口给药剂量为 100 mg/kg 时可致虚脱，更高剂量会导致半昏迷状态。

重复给药毒性

在对小鼠进行的长达 3 个月和对大鼠及犬进行的长达 1 年的研究中发现，奥氮平主要作用表现为对 CNS 的抑制作用、抗胆碱能作用以及致外周的血液学障碍。对 CNS 的抑制会逐渐产生耐受。高剂量时导致生长发育参数降低。与大鼠催乳素增高一致的可逆性变化包括卵巢和子宫的重量下降，以及阴道上皮和乳腺的形态学变化。

血液学毒性

在每种研究动物中均发现血液学参数的改变，包括小鼠剂量依赖性的循环系统白细胞减少和大鼠循环系统白细胞的非特异性减少；但没有发现骨髓细胞中毒的证据。日剂量为 8 或 10 mg/kg（奥氮平总暴露量[AUC]约为人日剂量 12 mg 给药 AUC 的 12-15 倍），部分犬出现可逆性的粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。出现细胞减少症的犬未见药物对骨髓造血始祖细胞和增生细胞的不良作用。

遗传毒性

细菌突变检测以及离体和活体哺乳动物检测结果显示，全部试验剂量范围内奥氮平均未见致突变性或诱分裂作用。

生殖毒性

奥氮平未见致畸作用。药物的镇静作用影响雄性大鼠的交配表现。1.1 mg/kg 日剂量（约为人最大给药剂量的 3 倍）可影响动情周期，3 mg/kg（约为人最大给药剂量的 9 倍）可影响其繁殖参数。大鼠给予奥氮平后，子代中观察到胎仔发育迟缓及子代活动水平短暂性降低。

致癌性

小鼠和大鼠的研究结果显示：奥氮平未见致癌性。

上市许可持有人

江苏豪森药业集团有限公司

生产企业

江苏豪森药业集团有限公司