非布司他片（江苏万邦生化）

Febuxostat Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2020年8月28日

成份

本品活性成份为非布司他。

化学名称：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸。

化学结构式：

分子式：C₁₆H₁₆N₂O₃S

分子量：316.37

规格

20 mg

适应症

适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。

不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

用法用量

在降尿酸药物治疗初期可能导致血尿酸值急速降低诱发痛风性关节炎(痛风发作)，故推荐初始剂量为 20 mg 每日 1 次，且可在给药开始 4 周后根据血尿酸值逐渐增加用量，每次增量 20 mg，每日最大剂量为 80 mg，血尿酸值达标(＜6 mg/dL 或 ＜ 360 μmol/L)后，维持最低有效剂量。

给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响。

特殊人群

肝功能不全者：轻、中度肝功能不全(Child-Pugh A、B 级)的患者无需调整剂量。尚未进行重度肝功能不全者(Child-Pugh C 级)使用非布司他的疗效及安全性研究，因此此类患者应慎用非布司他。

肾功能不全者：轻、中度肾功能不全(Cl_cr 30-89 ml/min)的患者无需调整剂量。尚无严重肾功能不全(Cl_cr ＜30 ml/min)患者的充足研究数据，因此此类患者应慎用非布司他。

痛风发作

由于本品为降尿酸药物，在痛风性关节炎(痛风发作)发作时使用本品可使血尿酸值降低，加重痛风性关节炎(痛风发作)，故在使用本品前有痛风性关节炎的患者，在症状稳定前，不可使用本品。另外，在使用本品过程中发现有痛风性关节炎(痛风发作)时，可不改变本品用量继续用药，亦可根据具体症状合用秋水仙碱、非类固醇抗炎药、肾上腺皮质激素等药物。

禁忌

1)对本品成份有过敏史的患者

2)本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。

注意事项

1)由于使用经验少尚未确立本品在有重度肾损害患者中的安全性，应慎重用药。

2)已有患者服用非布司他后出现致死性和非致死性肝脏衰竭的上市后报告，但这些报告中的信息尚不足以确定与本品的因果关系。在随机对照研究中，观察到氨基转移酶可升高至正常范围值上限(ULN)的 3 倍以上(非布司他和别嘌醇组天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高：2%，2%；丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高：3%，2%)。这些氨基转移酶升高无剂量-效应关系。

首次使用非布司他之前患者应该进行一次肝功能测试(血清 ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素)，将此结果作为基线水平。

对报告有疲劳、食欲减退、右上腹不适、酱油色尿或黄疸等可能表明肝损害症状的患者应及时进行肝功能检测。在临床方面，如果患者被发现有肝功能异常(ALT 超过参考范围上限的 3 倍以上)，应该中止服药，并调查以确定与药物的因果关系。非布司他不应重新用于这些肝功能检查异常且没有其他合理解释的患者。

若患者的血清 ALT 超过参考范围的 3 倍以上，并且其血清总胆红素超过参考范围的 2 倍以上，同时排除其他的病因，则该患者此时正处于严重的药物诱发性肝损害的危险之中，这些患者不应再重新使用非布司他。对于那些血清 ALT 或胆红素升高幅度较小且有其他合理解释的患者，采用非布司他治疗需慎重。

3)在随机对照研究中，相比使用别嘌醇，使用非布司他治疗的患者发生心血管血栓事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中)的概率较高，其中非布司他为 0.74/100 例患者-年(95%CI：0.36-1.37)，别嘌醇为 0.60/100 例患者-年(95%CI：0.16-1.53)。尚未确定非布司他与心血管血栓事件的因果关系。用药时注意监测心肌梗死和脑卒中的症状及体征。

在以伴有心血管疾病的痛风患者为目标人群的 CARES 研究中，与别嘌醇组相比，非布司他组中心血管死亡的发生率较高。因此，伴有心血管疾病的痛风患者应慎用本品。如经临床医生评估患者使用本品的获益大于风险，使用本品期间应密切关注原有心血管疾病恶化和新发心血管疾病，一旦发生以上情况须及时进行医疗救治。

4)由于本品为降尿酸药物，在痛风性关节炎(痛风发作)发作时使用本品可使血尿酸值降低，加重痛风性关节炎(痛风发作)，故在使用本品前有痛风性关节炎的患者，在症状稳定前，不可使用本品。另外，在使用本品过程中发现有痛风性关节炎(痛风发作)时，可不改变本品用量继续用药，亦可根据具体症状合用秋水仙碱、非类固醇抗炎药、肾上腺皮质激素等药物。

5)已有患者服用非布司他后出现严重的皮肤反应和过敏反应的报告，包括 Stevens-Johnson 综合征、嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应(DRESS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)。如怀疑发生严重的皮肤反应，应中止使用非布司他。许多这样的患者曾在使用别嘌醇时报告过类似的皮肤反应。在这些患者中应慎重使用非布司他。

6)尚无本品应用于继发性高尿酸血症患者(包括器官移植受体)的研究，因此不建议将本品应用于尿酸盐大量升高的患者(如恶性疾病、Lesch-Nyhan 综合征)。少数病例显示，尿中黄嘌呤浓度明显升高后可在泌尿道沉积。

7)本品使用过程中观察有无甲状腺相关症状，发现异常时，需进行甲状腺功能相关的检查。

药理作用

药理作用

非布司他为 2-芳基噻唑衍生物，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。非布司他常规治疗浓度下不会抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶。

药代动力学

据国内外文献报道：

1.血药浓度

(1)单次给药

日本健康成年男性 30 例，在禁食状态下单次口服非布司他 10、20、40 和 80 mg 时，血浆中非布司他的浓度变化及药代动力学参数如下所示。

(平均值±标准偏差)

(2)重复给药

日本健康成年男性 6 例，早餐后口服以非布司他计 40 mg 每日 1 次，连续用药 7 日，血浆中非布司他的浓度在给药开始后 3 日达稳定状态，未见重复给药的药物蓄积性。

(平均值±标准偏差)

(3)重复给药(高尿酸血症患者)

日本高尿酸血症患者 10 例，早餐后每日 1 次口服以非布司他计 10 mg/日连续 2 周，之后为 20 mg/日连续 4 周时，给药开始后 6 周的药代动力学参数如下所示。

(平均值±标准偏差)

(4)饮食影响

日本健康成年人 16 例，在饮食后单次口服以非布司他计 40 mg 时，与空腹时给药相比较，Cmax 及 AUCinf 分别降低了 28% 及 18%。

(平均值±标准偏差)

2.特殊人群的药代动力学

(1)肾损害的患者

在肾损害(定义为正常：Clcr＞80 ml/min，轻度：Clcr 50-80 ml/min/，中度：Clcr 30-49 ml/min，重度：Clcr 10-29 ml/min/)的患者中，日本轻度(5 例)及中度(7 例)肾损害的患者在早餐后服用以非布司他计 20 mg 每日 1 次连续用药 7 日，轻度肾损害组给药后 7 日非布司他的 Cmax 与肾功能正常组(9 例)间没有变化，但 AUC0-24hr 与肾功能正常组相比较增加了 53%。中度肾损害组的 Cmax 及 AUC0-24hr 与肾功能正常组相比较分别增加了 26% 及 68%。

美国轻度(6 例)、中度(7 例)及重度(7 例)的肾损害患者在早餐前服用以非布司他计 80 mg 每日 1 次连续用药 7 日，用药后 7 日非布司他的 Cmax 及 AUC0-24hr 与肾功能正常组(11 例)相比分别上升了 41% 及 48%、2% 及 48%、4% 及 76%。

(2)肝损害的患者

美国轻度(8 例)及中度(8 例)肝损害的患者(Child Pugh A、B)在早餐前服用以非布司他计 80 mg 每日 1 次连续用药 7 日，轻度肝损害组给药后 7 日非布司他的 Cmax 及 AUC0-24hr 与肝功能正常组(11 例)相比分别上升了 24% 及 30%。中度肝损害组的 Cmax 及 AUC0-24hr 分别上升了 53% 及 55%。

(3)老年人及性别的影响

美国老年人(65 岁以上、24 例)和青年人(18～40 岁、24 例)在早餐前服用以非布司他计 80 mg 每日 1 次连续用药 7 日，用药开始后 7 日老年人的 Cmax 及 AUC0-24hr 较青年人分别降低 1% 和上升 12%。另外，国外文献报道，多次口服非布司他后，女性比男性的非布司他 Cmax 和 AUC0-24hr 分别高出 30% 和 14%。然而进行体重矫正后，Cmax 与 AUC 在两性别中相似。此外，性别间的血清尿酸浓度下降率也相似。无需根据性别进行药物剂量调整。

3.蛋白结合率

非布司他(添加 0.4～10 μg/ml 时)的人血浆蛋白结合率为 97.8～99.0%，主要结合蛋白为白蛋白(体外试验)。

4.代谢和排泄

(1)非布司他的主要代谢途径为葡糖醛酸化反应。另外，有其他多种氧化代谢物，以其硫酸化合体及葡糖醛酸结合物的形式进一步代谢。未见非布司他对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 及 CYP3A4/5 的抑制。另外，非布司他的 CYP2C8 及 CYP2D6 的 Ki 值分别为 20 μmol/L 及 40 μmol/L(人肝微粒体的体外试验)。

非布司他对 CYP1A1/2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 及 CYP3A4/5 无诱导(人初代肝细胞的体外试验)。

(2)日本健康成年男性 24 例在禁食状态下单次口服非布司他 10 mg、20 mg 及 40 mg，给药后 24 小时和 96 小时内相对给药量，非布司他的尿中排泄率分别为 2.1%～3.8% 和 2.2%～3.9%。另外，给药后 24 和 96 小时内，非布司他的葡糖醛酸结合物的尿中排泄率分别为 46.7%～49.7% 及 49.0%～51.6%。

(3)美国健康成年男性 6 例在禁食状态下单次口服 14C 非布司他 80 mg 的液体，给药后 4 小时内的血浆中总放射性，非布司他及其葡糖醛酸结合物的比例分别为 83.8%～95.8% 及 2.3%～6.8%。给药后 48 小时内非布司他的尿中排泄率(相对给药量之比，下同)为 1.1%～3.5%，给药后 120 小时内粪中排泄率为 7.8%～15.8%。另外，包括代谢物在内的总放射性给药后 216 小时内在尿和粪中排泄率分别为 49.1% 及 44.9%。

5.药物的相互作用

(1)茶碱

本品与茶碱同时服用时无需调整给药剂量。本品(80 mg 每日一次)与茶碱同服将导致茶碱的 Cmax 和 AUC 分别增大 6% 和 6.5%。茶碱的这两个参数变化被认为是无统计学意义或不显著。但是，试验表明，本品对黄嘌呤氧化酶的抑制作用导致经尿排泄 1-甲基黄嘌呤(茶碱的一种主要代谢物)含量增大约 400 倍。关于人体长期暴露 1-甲基黄嘌呤的安全性，目前未开展相关试验研究。在决定同服本品与茶碱时，应考虑到 1-甲基黄嘌呤的体内蓄积。

(2)秋水仙碱

本品和秋水仙碱联合给药时，二者都无需进行剂量调整。本品(40 mg，每日一次)与秋水仙碱(0.6 mg，每日两次)联合给药，导致非布司他 Cmax 和 AUC0-24hr 分别增加 12% 和 7%。此外，秋水仙碱(0.6 mg，每日两次)与本品(每日 120 mg)联合给药，导致上午和下午给药后 Cmax 或 AUC 出现小于 11% 的变化。这些变化不具临床意义。

(3)萘普生

本品和萘普生联合给药，二者都无需进行剂量调整。本品(80 mg，每日一次)与萘普生(500 mg，每日两次)联合给药，导致非布司他 Cmax 和 AUC 分别增加 28% 和 40%。该增加无临床意义。而且，萘普生的 Cmax 或 AUC 均无显著变化(＜2%)。

(4)吲哚美辛

本品和吲哚美辛联合给药时，二者都无需进行剂量调整。本品(80 mg，每日一次)和吲哚美辛(50 mg，每日两次)联合给药，非布司他或吲哚美辛的 Cmax 或 AUC 未产生任何显著变化(＜7%)。

(5)氢氯噻嗪

本品与氢氯噻嗪联合给药时，无需进行剂量调整。本品(80 mg)与氢氯噻嗪(50 mg)联合给药，非布司他的 Cmax 或 AUC 未产生任何有临床意义的变化(＜4%)，而且血清尿酸浓度未受显著影响。

(6)华法林

华法林与本品联合给药无需进行剂量调整。本品(80 mg，每日一次)与华法林联合给药，对健康受试者华法林药代动力学无影响。本品给药也未对国际标准化比值(INR)和凝血因子Ⅶ活性产生影响。

(7)地昔帕明

CYP2D6 底物(如地昔帕明)与本品联合给药，无需进行剂量调整。体外和体内试验表明非布司他是 CYP2D6 的弱抑制剂。非布司他(120 mg，每日一次)与地昔帕明(25 mg)联合给药导致地昔帕明的 Cmax(16%)和 AUC(22%)增加，这与 2-羟基地昔帕明与地昔帕明的代谢比率下降 17% 有关(根据 AUC)。

6.中国的药代动力学试验

通过在中国健康志愿者体内的开放性单次和多次给药的临床药代动力学试验，确定各剂量组单次与多次给药间无差异，且多次服用非布司他片后，在体内无蓄积作用。本研究所获得的药代动力学参数如下所示。

*：40 mg 组有 10 例受试者完成单次给药试验，9 例受试者完成多次给药试验。

毒理研究

毒理研究

重复给药毒性：在 12 个月 Beagle 犬毒性试验中，15 mg/kg 剂量时(约为人用剂量 80 mg/d 时血浆暴露量的 4 倍)在肾脏中有黄嘌呤结晶沉淀及结石。类似的情况也出现在大鼠 6 个月试验中，在 48 mg/kg(约为人用剂量 80 mg/d 时血浆暴露量的 35 倍)剂量时有黄嘌呤结晶沉淀。

遗传毒性：非布司他在有或无代谢活化时，CHL 细胞染色体畸变试验结果阳性。非布司他 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠程序外 DNA 合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：非布司他经口给药剂量达 48 mg/kg/d(约为人用剂量 80 mg/d 时血浆暴露量的 35 倍)时，对雄雌大鼠生育力和生殖行为未见明显影响。

妊娠大鼠与兔器官形成期经口给予非布司他剂量达到 48 mg/kg(约为人用剂量 80 mg/d 时血浆暴露量 40-51 倍)，未见致畸作用。妊娠大鼠围产期经口给予 48 mg/kg(约为人用剂量 80 mg/d 时血浆暴露量 40-51 倍)，可见幼仔出生死亡率增加、体重降低。

致癌性：F344 大鼠和 B6C3F1 小鼠为期两年的致癌试验中，雄性大鼠和雌性小鼠分别在剂量为 24 mg/kg(约为人用剂量 80 mg/d 时的血浆暴露量的 25 倍)和 18.75 mg/kg(约为人用剂量 80 mg/d 时的血浆暴露量的 12.5 倍)时可见移行细胞乳头状瘤和膀胱癌。膀胱癌是肾脏和膀胱结石所继发的。

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