罗舒达（盐酸鲁拉西酮片）

350 0 0

Lurasidone Hydrochloride Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2019年1月24日|修改日期：2020年6月30日

增加患有痴呆相关性精神病的老年患者的死亡率

与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验(平均众数治疗时间为10周)的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病(如心衰、猝死)或感染(如肺炎)。研究显示，与非典型抗精神病药物相似，采用传统抗精神病药物治疗可能增加死亡率。观察研究中死亡率的增加归因于抗精神病药物还是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。鲁拉西酮未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者(参见[注意事项])。

成份

化学名称:

(3aR,4 S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1.2-苯并异噻唑 3-基)哌嗪-1-甲基]环已基甲基}六氢-4.7-亚甲基-2 H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐

化学结构式：

罗舒达（盐酸鲁拉西酮片）

分子式: C₂₈H₃₆N₄O₂S-HCl

分子量: 529.14

规格

40 mg(按 C₂₈H₃₆N₄O₂S·HCl 计)

适应症

精神分裂症。

用法用量

一般成人的初始剂量为每次 40 mg,每日一次，初始剂量不需要进行滴定。根据症状可增加到每次 80 mg,每日一次。本品应与食物(至少 350 千卡)同服。

本品在中国成人精神分裂症患者中开展的随机对照临床试验仅验证了最高剂量 80 mg/日的安全有效性，尚缺乏中国患者应用本品超过 80 mg/日剂量的安全有效性证据。

尚未在对照研究中明确鲁拉西酮超过 6 周的长期治疗有效性。因此，医生在选择使用鲁拉西酮进行较长时间治疗时，应定期对药物在患者中的长期有效性进行再评价。

中度(肌酐清除率: 30-<50 mL/min)和重度(肌酐清除率:<30 mL/min)肾损害患者的初始剂量推荐为 20 mg/日.最大剂量为每次 80 mg.每日一次。

中度(Child-Pugh 评分 = 7-9)和重度(Child-Pugh 评分 = 10-15)肝损伤患者的初始剂量推荐为 20 mg/日.中度肝损伤患者的最大剂量为每次 80 mg,每日一次，重度肝损伤患者为每次 40 mg,每日一次。

与 CYP3A4 中效抑制剂( 如地尔硫䓬)合用时，初始剂量应减半。最大剂量为每次 80 mg, 每日一次。

由于葡萄柚和葡萄柚汁可能会抑制 CYP3A4 而改变鲁拉西酮的浓度，服用鲁拉西酮的患者应避免食用葡萄柚和葡萄柚汁。

与 CYP3A4 中效诱导剂合用时，可能有必要在与 CYP3A4 诱导剂治疗一段时间 (7 天或更长)后增加鲁拉西酮剂量。

禁忌

已知对鲁拉西酮或处方中任何成分过敏者禁用。服用鲁拉西酮后出现血管性水肿(参考[不良反应])。

鲁拉西酮不应与 CYP3A4 强效抑制剂(如:酮康唑、克拉霉素、利托那韦、伏立康唑、米贝拉地尔等)和强效诱导剂(如:利福平、阿伐麦布、圣约翰草、苯妥英、卡马西平等)合用(参考[药物相互作用])。

注意事项

痴呆相关精神病老年患者死亡率增加:与安慰剂相比，服用抗精神病药物的痴呆相关精神病老年患者的死亡风险增加。未批准鲁拉西酮用于痴呆相关精神病患者的治疗。

脑血管不良反应，包括痴呆相关精神病老年患者的中风:在患有痴呆的老年患者中进行的利培酮、阿立哌唑和奥氮平的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受阳性药物治疗的患者中包括死亡率在内的脑血管不良反应(脑血管意外和短暂性脑缺血发作)的发生率更高。未批准鲁拉西酮用于痴呆相关精神病患者的治疗。

神经阻滞剂恶性综合征:已有报道服用包括本品在内的抗精神病药物可能发生致死性综合征，即神经阻滞剂恶性综合征(NMS)。NMS 的临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变以及自主神经不稳定现象。其他的体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾脏衰竭。如出现疑似 NMS,立即停用鲁拉西酮并强化对症治疗和监测。

迟发性运动障碍:迟发性运动障碍是在接受抗精神病药治疗的患者中可能会出现的一种表现为不可逆、不自主的运动障碍的综合征。尽管该综合征的发生率在老年人尤其是老年女性中最高，但在抗精神病药治疗初期，无法根据发生率的估计值预测哪些患者可能发生该综合征。尚不清楚各种抗精神病药物在导致迟发性运动障碍的可能性上是否存在差异。发生迟发性运动障碍的风险及该综合征变为不可逆的可能性，会随着治疗持续时间和患者所接受的抗精神病药的总累积剂量的增加而增加。尽管十分罕见，但在较低的剂量下治疗相对较短的时间后，甚至在停止治疗后，仍然会发生该 a 综合征。该综合征在抗精神病药物治疗停止后可能会部分或完全消失。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制(或部分抑制)综合征的体征和症状，并由此可能会掩盖潜在的疾病过程。症状的抑制对综合征长期病程的影响尚不清楚。基于这些考虑，应以一种最可能将迟发性运动障碍发生率降至最低的方式使用本品。长期的抗精神病药物治疗一般仅应用于患有符合下列条件的慢性疾病的患者:

抗精神病药物对该患者有疗效:

对该患者来说，不存在或没有合适的，具有同等疗效但可能伤害较小的药物可供选择。对确实需要长期治疗的患者，应当选择能够产生满意的临床效果的最小剂量和最短的治疗持续时间。应当对持续治疗的需求定期重复评价。如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应当考虑停止药物治疗。然而，某些患者虽然出现该综合征也可能仍需要继续接受本品治疗。

代谢变化:非典型抗精神病药物导致的代谢变化可能会增加心/脑血管风险。这些代谢变化包括高血糖、血脂异常和体重增加。

高血糖和糖尿病:在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中，已有严重高血糖并伴有酮酸中毒或高渗昏迷或死亡的病例报告。精神分裂症患者同时患糖尿病的背景风险增加的可能性以及普通人群中不断增加的糖尿病发病率，使非典型抗精神病药物应用与糖代谢异常之间关系的评价复杂化。基于这些因素，非典型抗精神病药物应 4 用与高血糖相关不良事件之间的关系尚未完全明确。糖尿病确诊患者在开始服用非典型抗精神病药时，应定期监测，防止 d 糖控制恶化。具有糖尿病危险因素(例如肥胖，糖尿病家族史)且准备开始服用非典型抗精神病药物的患者，应当在开始治疗前和治疗期间定期进行空腹血糖测定。任何服用非典型抗精神病药物的患者均应监测高血糖的症状，包括烦渴、名尿、多食症和无力。在非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖的患者应接受空腹血糖测定。某些情况下，高血糖在非典型抗精神病药物停药后可以消失:然而，一些患者尽管已停用可疑药物，仍需要继续接受抗糖尿病药物的治疗。
血脂异常:在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中已观察到血脂的异常变化。
体重增加:在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中已观察到体重增加。建议进行体重的临床监测。

高催乳素血症:可见催乳素升高。

白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症:在抗精神病药物治疗期间已经有白细胞减少症中性粒细胞减少症的报告，在该类别的其他药物治疗期间有粒细胞缺乏症(包括死亡病例)的报告。白细胞减少症冲性粒细胞减少症可能的危险因素包括既往白细胞计数(WBC)低，有药物导致的白细胞减少症/中性粒细胞减少症的病史。既往 WBC 低或有药物导致的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者在开始治疗的前几个月，应经常监测全血细胞计数(CBC),在没有其他诱发因素的情况下，一且发现 WBC 降低，则应停用本品。应仔细监测中性粒细胞减少症患者，以便发现发热或其他感染的症状或体征，如果出现此类症状或体征，应立即给予治疗。重度中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数绝对值(1000/mm)的患者应停用本品并对 WBC 随访检查，直至恢复正常。

体位性低血压和晕厥:可能发生头晕、心动过速或心动过缓，尤其是在治疗初期和剂量递增过程中。用于下列患者时，这些不良反应风险增加或从低血压衍生并发症的风险增加:脱水、低血容积、接受抗高血压药物治疗、心血管病史(如心脏衰竭、心肌梗死、缺血或传导异常)、脑血管病史以及未接受抗精神病药物治疗。在这些患者中，建议使用较低的初始剂量并逐渐增量，监测体位性生命体征。

跌倒:鲁拉西酮可能引起嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这些可能导致跌倒，进而导致骨折或其他损伤。当患者患有疾病、某种条件或接受药物治疗时可能加剧这些作用，在开始抗精神病药物治疗以及患者回归到长期抗精神病药物治疗时应完成跌倒风险评估。

癫痫发作:本品应慎用于有癫痛发作病史或癫痫发作阈值降低(例如阿尔茨海默病)的患者。癫痫发作阈值降低的情况在年龄 ≥ 65 岁的患者中更为常见。

潜在的认知和运动损害:本品可能会损害判断、思维或运动功能。提醒操作危险机器(包括汽车)的患者，直到他们相当确定接受本品治疗不会对他们造成不良影响。在鲁拉西酮的临床研究中，嗜睡包括睡眠过度、嗜睡症、镇静和嗜睡。

体温调节:抗精神病药物被认为具有破坏身体降低核心体温的能力。为将发生下列可能导致核心体温升高状况的患者开具鲁拉西酮处方时建议给予适当的护理。这些状况包括:剧烈运动、暴露在高温下、同时服用抗胆碱能药物或出现脱水。

吞咽困难:服用抗精神病药物会引起食管运动功能障碍和误吸。吸入性肺炎是老年患者发病和死亡的常见原因，尤其在晚期的阿尔茨海默病患者中更是如此。有吸入性肺炎风险的患者中，应慎用鲁拉西酮和其他抗精神病药物。

患有帕金森病或路易体痴呆患者中的神经系统不良反应:已经报道，患有帕金森病或路易体痴呆的患者对抗精神病药物的敏感性增加。敏感性增加的表现为:意识模糊、迟钝、伴随频繁跌倒的体位不稳、锥体外系症状，临床特征与神经阻滞剂恶性综合征一致。

自杀:精神疾病患者均具有潜在的自杀企图，因此，应在药物治疗期间对高危患者进行密切观察。使用本品时，处方应从最小剂量开始，并配合良好的患者管理，以降低用药过量的风险。

药理作用

鲁拉西酮的作用机制尚未完全明确。但是，鲁拉西酮对精神分裂症的有效性是通过对中枢多巴胺(D2)和 5-羟色胺(5-HT2A)受体的联合拮抗作用而介导的。

鲁拉西酮是对多巴胺 D2 受体(Ki = 1 nM) 和 5-羟色胺(5-HT) 受体 5-HT2A (Ki = 0.5nM)及 5-Hi7 (Ki = 0. 5 nM)具有高亲和力的拮抗剂。与人α2C 肾上腺素受体(Ki = 11 mM)具有中度亲和力，是 5-羟色胺 5-HT1A (Ki = 6.4 nM)受体的部分激动剂，也是α2A 肾上腺素受体(Ki = 41 nM)的拮抗剂。鲁拉西酮对组胺 H1 和毒蕈碱 M1 受体表现出较小的亲和力，或者无亲和力(IC50 > 1,000nM).

药代动力学

鲁拉西酮的活性主要来自于原型药物。在 20 mg 至 160 mg 的每日总剂量范围内，鲁拉西酮的药代动力学与剂量呈正比。鲁拉西酮在 7 天内达到稳态浓度。
单次给予 40 mg 鲁拉西酮后，平均消除半衰期(%CV)为 18(7)小时。

吸收和分布:鲁拉西酮被吸收后大约在 1-3 小时后血浆浓度达到峰值。预计给药量的 9-19% 被吸收。给予 40 mg 后，平均表观分布容积(%CV)为 6173(17.2)L.鲁拉西酮与血清蛋白高度(~99%)结合。

在食物影响研究中，当本品与食物同时服用时，平均 C_max和 AUC 分别是空腹状态的 3 倍和 2 倍。当进食量从 350 千卡增加到 1000 千卡时不会影响本品的暴露，并且本品的暴露与食物脂含量无相关性。

在本品的安全性和有效性临床研究中，指导患者在进餐时服用每日剂量的药物。

代谢和排泄:鲁拉西酮主要通过 CYP3A4 进行代谢。主要的生物转化途径包括氧化 N-脱烷基化作用、降茨烷环的羟基化作用和 S-氧化作用。鲁拉西酮代谢为两个活性代谢产物(ID-14283 和 ID-14326)以及两个主要的非活性代谢产物(ID-20219 和 ID-20220)。体外研究结果表明，鲁拉西酮不是 CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6 、CYP4A11、CYP2B6、CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6 或 CYP2E1 酶的底物。由于鲁拉西酮不是 CYP1A2 的底物，预计吸烟不会影响鲁拉西酮的药代动力学。

在单次给予[14C]标记的鲁拉西酮后，尿液和粪便中放射能的总排泄量为约 89%，其中约 80% 来自粪便，9% 来自尿液。

在给予鲁拉西酮 40 mg 后，平均表观清除率(%CV)为 3902(18.0) mL/min.

毒理研究

遗传毒性：

在体外和体内试验中，鲁拉西酮未引起染色体突变或畸变。鲁拉西酮剂量高达 2000 mg/kg 的 Ames 试验、中国仓鼠肺(CHL)细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性(以体表面积计，相当于人体最大推荐剂量(MRHD)160 mg/天的 61 倍)。

生殖毒性：

在交配前、交配期间和妊娠的 7 天，大鼠连续 15 天经口给予鲁拉西酮 1.5、15 和 150 mg/kg/天，发情周期紊乱。以体表面积计，0.1 mg/kg 的无影响剂量约为 MRHD 的 0.006 倍。仅在最高剂量下可见生育力下降，停药 14 天后可恢复。使生育力下降的无影响剂量为 15 mg/kg(以体表面积计与 MRHD 相当)。
雄性大鼠在交配前和交配期间连续 64 天经口给予鲁拉西酮高达 150 mg/kg/天(以体表面积计约为 MRHD 的 9 倍)，未见生有力受到影响。

妊娠大鼠在器官形成期至离乳给予鲁拉西酮剂量达 10 mg/kg/天(以体表面积计约为 MRHD 的一半)，未见对发育的不良影响。

妊娠大鼠和家兔在器官形成期分别给予鲁拉西酮 25 和 50 mg/kg/天(以体表面积计分别为 MRHD 的 1.5 倍和 6 倍)，未见致畸作用。

致癌性：

雌性小鼠经口给予鲁拉西酮 30、100、300 或 650 mg/kg/天，恶性乳腺瘤和垂体腺瘤的发生率增加。最低剂量产生的暴露量(AUC)约相当于 MRHD 下的暴露量.雄性小鼠经口给予最高剂量(AUC 为 MRHD 下的 14 倍)的鲁拉西酮，未见肿瘤发生率增加。

雌性大鼠经口给予鲁拉西酮 12 和 36 mg/kg/天时，乳腺瘤发生率增加;最低剂量 3 mg/kg/天(AUC 为 MRHD 下的 0.4 倍)未见影响。雄性大鼠经口给予最高剂量(AUC 为 MRHD 下的 6 倍)的鲁拉西酮，未见肿瘤发生率增加。

长期接受抗精神病药物的啮齿类动物可观察到由催乳素介导的乳腺和垂体增生和/或肿瘤性改变。啮齿类动物中的这种由催乳素介导的垂体或乳腺肿瘤发生率的增加与人类之间的相关性尚不明确。