Amlodipine Besylate and Atorvastatin Calcium Tablets
请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用
核准日期：2016年3月4日|修改日期：2018年9月26日
成份
本品为复方制剂，其组份为苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙。
苯磺酸氨氯地平的化学名称：(±)-2-[(2-氨基乙氧甲基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-5-甲酯，3-乙酯苯磺酸盐
化学结构式：
分子式：C20H25ClN2O5·C6H6O3S
分子量：567.05
阿托伐他汀钙的化学名称：[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1 H-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1)三水合物
化学结构式：
分子式：(C33H34FN2O5)2Ca·3 H2O
分子量：1209.42
本品辅料包括：碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚山梨酯 80、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、欧巴代白色包衣预混物(含：聚乙烯醇、二氧化钛(E171)、聚乙二醇 3000 和滑石粉)。
规格
(1)5 mg/10 mg(以氨氯地平/阿托伐他汀计)；
(2)5 mg/20 mg(以氨氯地平/阿托伐他汀计)；
(3)5 mg/40 mg(以氨氯地平/阿托伐他汀计)。
适应症
本品(氨氯地平和阿托伐他汀)适用于需氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗的患者。
氨氯地平
1、高血压
氨氯地平适用于高血压的治疗。可单独应用或与其它抗高血压药物联合应用。
2、冠心病(CAD)
慢性稳定性心绞痛
氨氯地平适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其它抗心绞痛药物联合应用。
血管痉挛性心绞痛(Prinzmetal’s或变异型心绞痛)
氨氯地平适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其它抗心绞痛药物联合应用。
经血管造影证实的冠心病
近期经血管造影证实为冠心病，但射血分数 ≥ 40% 且无心衰的患者，氨氯地平可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。
和
阿托伐他汀
1、高胆固醇血症
原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于 Fredrickson 分类法的Ⅱa 和Ⅱb 型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白 B 升高和甘油三酯升高。
在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如 LDL 血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时)，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
2、冠心病：
冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。
用法用量
本品
在使用本品治疗高血压或心绞痛合并高脂血症时，必须考虑到治疗剂量的个体化，根据患者对于每一种成分的治疗效果和耐受性而相应调整，分别选择氨氯地平和阿托伐他汀的剂量。
本品与单独使用它的两种组成成份的作用相当，可以相互替换。可给予患者等同于两种组成成份单药剂量的药物，或者为增加抗心绞痛、降血压或降脂作用，也可在单药剂量基础上增加氨氯地平或阿托伐他汀或两者同时加量。
本品可用于已经使用阿托伐他汀或氨氯地平其中一种药物而需要增加另一种药物治疗的患者。本品可用于高血压或心绞痛伴有高脂血症的患者的初始治疗。推荐的起始剂量应该根据每一种单药成分的推荐剂量进行适当组合。
氨氯地平和阿托伐他汀的用法与用量详细信息参照以下部分。
氨氯地平
通常氨氯地平治疗高血压的起始剂量为 5 mg，每日一次，最大剂量为 10 mg，每日一次。
体型较小的成人、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为 2.5 mg，每日一次；此剂量也可为氨氯地平联合其它抗高血压药物治疗的剂量。
剂量调整应根据血压目标进行，一般来说应在 7～14 天后。如临床需要，在对患者进行严密监测的情况下，也可以快速地进行剂量调整。
心绞痛：治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是 5～10 mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数人的有效剂量为 10 mg，每日一次。
冠心病：治疗冠心病的推荐剂量为 5～10 mg，每日一次。临床研究中，大多数的患者需要 10 mg，每日一次的剂量(见[临床试验])。
儿童：年龄 6～17 岁的儿童患者，治疗高血压的推荐口服剂量为 2.5 mg 至 5 mg，每日一次。在儿童患者中尚未有 5 mg 以上剂量的研究(见[临床试验]及[药代动力学])。
阿托伐他汀(高脂血症)
病人在开始阿托伐他汀治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。
阿托伐他汀常用的起始剂量为 10 mg 每日一次。剂量调整时间间隔应为 4 周或更长。本品最大剂量为 80 mg 每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。
对于心血管事件的低危患者治疗目标是 LDL-C＜4.14 mmol/L(或 ＜ 160 mg/dL)和总胆固醇 ＜ 6.22 mmol/L(或 ＜ 240 mg/dL)，中危患者治疗目标是 LDL-C＜3.37 mmol/L(或 ＜ 130 mg/dL)和总胆固醇 ＜ 5.18 mmol/L(或 ＜ 200 mg/dL)，高危患者治疗目标是 LDL-C＜2.59 mmol/L(或 ＜ 100 mg/dL)和总胆固醇 ＜ 4.14 mmol/L(或 ＜ 160 mg/dL)，极高危患者治疗目标是 LDL-C＜2.07 mmol/L(或 ＜ 80 mg/dL)和总胆固醇 ＜ 3.11 mmol/L(或 ＜ 120 mg/dL)。
原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗
大多数患者服用阿托伐他汀钙 10 mg 每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗 2 周内可见明显疗效，治疗 4 周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。
杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗
患者初始剂量应为 10 mg/日。应遵循剂量的个体化原则以每 4 周为间隔逐步调整剂量至 40 mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量 80 mg/日或以 40 mg 每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。
纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗
在一项由 64 例患者参加的慈善性用药研究中，其中 46 例患者有确认的 LDL 受体信息。这 46 例患者的 LDL-C 平均下降 21%。本品的剂量可增至 80 mg/日。
对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是 10～80 mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施(如 LDL 血浆透析法)的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。
肾功能不全患者用药剂量
肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。
禁忌
活动性肝脏疾病
本品包含阿托伐他汀成分，因此对于伴有活动性肝脏疾病或原因不明的肝脏转氨酶持续升高(超过正常上限 3 倍)的患者应禁用(见[注意事项]和[临床试验])。
已知对二氢吡啶类药物•和本品活性物质氨氯地平、阿托伐他汀或任一辅料过敏的患者应禁用。
•氨氯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂。
孕妇
本品含有阿托伐他汀，因此禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时，其中的阿托伐他汀成分可能对胎儿造成损害。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。
目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究；但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方本品。患者用药期间受孕需立即停药，并考虑药物可能对胎儿的潜在危害(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
哺乳期妇女
本品中的阿托伐他汀或氨氯地平成分能否从人类乳汁中分泌尚未可知；但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应，因此服用本品的女性禁止哺乳(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
本品也禁用于下列患者：
-与伊曲康唑、酮康唑和泰利霉素结合使用(见[药物相互作用])。
-有严重低血压
-有休克(包括心源性休克)
-有左心室流出道梗阻(例如主动脉瓣重度狭窄)
-急性心肌梗死后出现血流动力学不稳的心力衰竭。
注意事项
肌病与横纹肌溶解症
阿托伐他汀和其它同类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白血症和肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。
与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶 CPK 超过正常值上限 10 倍以上)。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或 CYP3A4 强抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑和 HIV 蛋白酶抑制剂)联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。
不建议对接受他汀药物治疗的无症状患者进行 CPK 水平或其他肌酶的定期控制。对于存在横纹肌溶解症易感因素的患者，建议在开始他汀药物治疗前监测 CPK 水平，对那些在接受他汀药物治疗时出现肌肉症状的患者也应监测 CPK 水平(见下文)。
治疗前
对存在横纹肌溶解症易感因素的患者应谨慎使用本品。在下列情况下，开始他汀药物治疗前应测量肌酸激酶(CPK)水平：
-肾功能损害
-甲状腺功能减退
-遗传性肌疾病的个人或家族病史
-他汀类药物或贝特类药物肌肉毒性的既往史
-肝病和/或酗酒既往史
-对于老年患者(70 岁以上)，应根据是否存在横纹肌溶解症易感因素考虑此类测量的必要性。
-可能发生血浆水平升高的情形，例如相互作用(见[药物相互作用])和包括遗传亚群在内的特殊人群。
在上述情况下，应权衡可能益处和治疗风险，并建议对患者进行临床监测。
如果 CPK 水平在基线时显著升高(＞5 倍 ULN)，则不应开始治疗。
肌酸激酶测定
不应在高强度运动后或在存在任何可能导致 CPK 水平升高的其他原因的情况下测量肌酸激酶(CPK)，因为这会难以判读测量值。如果 CPK 水平在基线时显著升高(＞5 倍 ULN)，应在 5 至 7 日内再次系统性测量以便确认结果。
治疗中
-必须要求患者及时报告不明原因的肌肉疼痛、肌肉痉挛或肌无力，尤其是伴有不适或发烧时。
-如果患者在接受本品治疗时发生这些症状，应测量患者的 CPK 水平。如果 CPK 水平显著升高(＞5 倍 ULN)，应停止治疗。
-如果肌肉症状严重并引起日常不适，即使 CPK 水平升高水平 ≤ 5 倍 ULN，也应考虑中断治疗。
-如果症状消除且 CPK 水平恢复正常，可以考虑以最低剂量重新使用本品并密切监测患者情况。
-如果 CPK 水平升高具有临床意义(＞10 倍 ULN)，或确诊或疑似为横纹肌溶解症，必须停止本品治疗。
氨氯地平对实验室参数没有影响。
偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病(IMNM)(一种自身免疫性肌病)的报告。IMNM 的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高(停用他汀后症状仍然存在)；肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后改善。对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热时或者肌肉体征和症状在停用本品后仍存在的。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断使用本品治疗。
在他汀类药物治疗期间如果同时应用环孢霉素、泰利霉素、纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、地拉夫定、二氧苯庚醇、秋水仙碱、丙型肝炎蛋白酶抑制剂(特拉匹韦、波西普韦)、HIV 蛋白酶抑制剂联合应用(包括沙奎那韦 + 利托那韦、洛匹那韦 + 利托那韦、替拉那韦 + 利托那韦、地瑞那韦 + 利托那韦、福沙那韦、福沙那韦 + 利托那韦)、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。在可能的情况下，考虑使用替代(无相互作用)疗法取代这些药物。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、沙奎那韦 + 利托那韦、洛匹那韦 + 利托那韦、地瑞那韦 + 利托那韦、福沙那韦、福沙那韦 + 利托那韦、免疫抑制药、咪唑类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜在的利益和风险，并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药物(见[药物相互作用])同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在这种情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这样的监测不能确保可以预防严重肌病的发生。
如果必须同时使用本品和这些药物，应慎重权衡同步治疗的益处和风险，并建议对这些患者施行适当的临床监测。
CADUET 不能与夫西地酸的全身性制剂共同使用，或在停止夫西地酸治疗 7 天内使用。在使用全身夫西地酸被认为是必要的患者中，应在整个夫西地酸治疗的持续期内中断他汀类药物治疗。目前在接受夫西地酸和他汀类药物联合使用的患者中，已有横纹肌溶解症的报告(包括一些死亡病例)(见[药物相互作用])，患者若发现任何肌肉无力、疼痛或压痛症状，应建议立即就医。
在夫西地酸的最后一次给药七天后，他汀类药物可被再次引人。
在特殊情况下，需要长时间的全身夫西地酸，例如用于严重感染的治疗，对于 CADUET 和夫西地酸合用的需求只应在个案的基础上，密切的医疗监督下进行审议。本品的阿托伐他汀成分推荐处方用量及相互作用药物总结见表 2 所示(详见[用法用量]、[注意事项]、[药物相互作用]及[药代动力学])。
表 2.引起阿托伐他汀肌病/横纹肌溶解症风险增加的相互作用药物
| 环孢霉素、HIV 蛋白酶抑制剂(替拉那韦 + 利托那韦)、丙型肝炎蛋白酶抑制剂(特拉匹韦) | 避免使用阿托伐他汀 |
| HIV 蛋白酶抑制剂(洛匹那韦 + 利托那韦) | 谨慎使用，并使用最低必要剂量 |
| 克拉霉素，伊曲康唑，HIV 蛋白酶抑制剂(沙奎那韦 + 利托那韦*、地瑞那韦 + 利托那韦、福沙那韦、福沙那韦 + 利托那韦) | 阿托伐他汀每日剂量不超过 20 mg |
| HIV 蛋白酶抑制剂(奈非那韦)
丙肝蛋白酶抑制剂(波西普韦) |
阿托伐他汀每日剂量不超过 40 mg |
*谨慎使用，并使用最低必要剂量
阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时，有案例报道发生了包括横纹肌溶解在内的肌病，当联合应用阿托伐他汀和秋水仙碱时应谨慎(见[药物相互作用])。
任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素(如严重急性感染，低血压，大手术，创伤，严重代谢、内分泌和电解质紊乱，未控制的痫性发作)易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断使用本品治疗。
肝功能异常
他汀类药物，如阿托伐他汀，与一些其它降脂药物，可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受阿托伐他汀治疗的患者有 0.7% 出现血清转氨酶持续升高(2 次或 2 次以上超过正常值上限 3 倍)。用药剂量为 10、20、40 和 80 mg 的患者转氨酶异常的发生率分别为 0.2%、0.2%、0.6% 和 2.3%。
阿托伐他汀临床试验中 1 例患者出现黄疸，其他患者肝功能检查(LFT)指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药后，转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30 例肝功能检查指标持续升高的患者 18 例在降低阿托伐他汀用药剂量的情况下继续治疗。
对于出现肝损伤体征或症状的患者，在开始阿托伐他汀治疗前，推荐进行肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。若转氨酶水平升高，应进行监控直至转氨酶水平正常为止。若 ALT 或 AST 持续超过正常上限(ULN)三倍以上，应中断治疗。对于有肝功能损害的患者，氨氯地平的半衰期延长且 AUC 值较高；尚未确定建议剂量。在接受他汀类药物治疗(包括阿托伐他汀)患者的上市后报告中，罕有发生致死性或非致死性肝功能衰竭的报道。在使用本品治疗的过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，应立即停止治疗。如果没有发现其他可能的病因，不要重新开始使用本品治疗。
阿托伐他汀应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高禁用本品(详见[禁忌])。
心绞痛加重和心肌梗死
在开始使用氨氯地平或增加氨氯地平剂量后可能会发生心绞痛加重和急性心肌梗死，尤其是伴有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者。
心力衰竭
心力衰竭的患者应慎用本药。一项针对严重心力衰竭(NYHA Ⅲ级和Ⅳ级)患者的长期安慰剂对照研究表明，氨氯地平治疗组的肺水肿发生率高于安慰剂组。患有充血性心力衰竭的患者，应慎用包含氨氯地平在内的钙通道阻滞剂，因为它们可能会增加未来心血管事件的风险和死亡率。
低血压
使用氨氯地平可能发生症状性低血压，尤其在是伴有严重大动脉狭窄的患者中。由于作用是逐渐发挥的，因此急性低血压不太可能发生。
内分泌功能
有报道显示，HMG-CoA 还原酶抑制剂(包括阿托伐他汀)的使用与 HbA1c 和空腹血清葡萄糖水平升高相关。
他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和(或)性腺类固醇物质的合成。临床研究表明，阿托伐他汀不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。
中枢神经系统毒性
在一只给予阿托伐他汀 120 mg/kg/日 3 个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀 280 mg/kg/日 11 周后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重 120 mg 的剂量如按人类最大给药量每日 80 mg 计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下面积(AUC，0-24 小时)的 16 倍。在一项为期 2 年的研究中，观察到 2 只雄性犬(一只给药为 10 mg/kg/日，另一只为 120 mg/kg/日)各出现一次强直性惊厥。在长期给药 2 年，剂量最大达 400 mg/kg/日的小鼠和剂量达 100 mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日 80 mg 计算，这些给药量是人体曲线下面积(0-24)的 6～11 倍(小鼠)和 8～16 倍(大鼠)。
在给予其它他汀类药物时，观察到犬中枢神经系统血管损害,特征为血管周围的出血，水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量 30 倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性(视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性)。
出血性卒中
SPARCL 研究(强化降胆固醇治疗预防卒中研究)共纳入 4731 名近 6 个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者，接受阿托伐他汀 80 mg 或安慰剂治疗。该研究事后分析显示，阿托伐他汀 80 mg 组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组(分别为 55 人[2.3%]和 33 人[1.4%]；HR = 1.68；95%CI：1.09-2.59；p = 0.0168)，两组患者致死性出血性卒中发生率相似(阿托伐他汀和安慰剂组分别为 17 人和 18 人)，阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率(38 人，1.6%)高于安慰剂组(16 人，0.7%)。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特征(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有关(见[不良反应])。对于有出血性卒中或腔隙性梗塞病史的患者，尚无法权衡 80 mg 剂量阿托伐他汀治疗的风险和益处，开始治疗前应认真考虑出血性卒中的潜在风险。
间质性肺病
曾有接受他汀类药物治疗的患者发生间质性肺病的特例报告，尤其是在长期治疗中(见[不良反应])。间质性肺病可引起呼吸困难、无痰干咳和一般健康恶化(乏力、消瘦和发热)。如果怀疑患者出现间质性肺病，应停止他汀类药物治疗。
糖尿病
一些证据表明，他汀类药物可提升血糖浓度，对于未来有较高风险发生糖尿病的患者，在正规的糖尿病护理适当的情况下产生高血糖。但是，这种风险被他汀类药物带来的血管风险下降相互抵消，因此不应作为停止他汀类药物治疗的理由。应根据国家指南对高危患者(空腹血糖 5.6 至 6.9 mmol/L、BMI＞30 kg/m2、甘油三酯升高、高血压)进行临床和生化监测。
对驾驶和操作机器能力的影响
尚未进行过旨在确定本品对驾驶和操作机器能力的相关研究。
本品中的阿托伐他汀成分对驾驶和操作机器能力的影响可忽略不计。
然而基于本品中氨氯地平成分的药效学特性，在驾驶和操作机器时需要考虑可能会出现的头晕，头痛，疲劳或恶心等症状(见[不良反应])。
药理作用
药理作用
氨氯地平阿托伐他汀钙片为氨氯地平和阿托伐他汀的复方制剂。氨氯地平是二氢吡啶类钙(离子)拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。阿托伐他汀是 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。氨氯地平可抑制钙离子跨膜内向进入血管平滑肌和心肌，而阿托伐他汀是 HMG-CoA 还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA 的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。
氨氯地平：
氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂(亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，它能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据表明氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内来完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌细胞的作用要比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。
氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。氨氯地平能够缓解心绞痛的具体机制还未完全确定，但考虑与以下因素有关：
劳力型绞痛：氨氯地平通过降低外周血管阻力(心脏后负荷)使心率-收缩压乘积降低，实现不同运动量级别的心肌需氧量的下降。
血管痉挛型心绞痛：氨氯地平在动物实验以及体外人冠状血管实验中已经被证实：可以抑制血管痉挛，恢复冠状动脉以及小动脉的血流灌注，从而适应钙，肾上腺素钾，血清素以及血栓素 A2 异构体的变化。在血管痉挛型(Prinzmetal’s 或变异性)心绞痛中，氨氯地平的作用主要来自于其对冠状动脉痉挛的抑制。
阿托伐他汀：
临床研究，病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白 B(apoB)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。
在动物模型中，阿托伐他汀通过抑制肝脏内 HMG-CoA 还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的 LDL 受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢；阿托伐他汀也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。
阿托伐他汀降低纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白 B 水平。阿托伐他汀也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 A-1 水平有所升高。阿托伐他汀降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白 B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。阿托伐他汀可降低β脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。
氨氯地平的药效学：高血压患者服用治疗剂量的氨氯地平后，可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降。长期给药，血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化。在慢性稳定性心绞痛患者的血液动力学研究中发现，快速静脉内给予氨氯地平可降低动脉血压并增加心率，但是在血压正常的心绞痛患者的临床研究中长期口服氨氯地平，对心率或血压并没有显著的影响。
长期口服氨氯地平每日一次，对血压的控制效果至少维持 24 小时。年轻及老年患者的降压效果均与血浆浓度相关。应用氨氯地平血压下降的程度也与治疗前血压升高的程度相关；因此，中度高血压(舒张压 105-114 mmHg)患者的降压效果要比轻度高血压(舒张压 90-104 mmHg)患者强 50%。正常血压受试者的血压并没有显著的临床变化( + 1/–2 mmHg)。
肾功能正常的高血压患者，氨氯地平的治疗剂量可导致肾血管阻力下降，肾小球滤过率增加，以及有效肾血流增加，不影响滤过分数和蛋白尿。
与其它钙离子通道拮抗剂一样，在正常心功能的患者应用氨氯地平治疗后，心脏功能的血液动力学检测在静止和运动(或踏步)时均显示心脏指数有小幅度的增加，且不伴有 dP/dt 或左心室舒张末期压或体积的变化。在血液动力学的研究中，动物或人体应用治疗剂量范围内的氨氯地平，即便是在人体中与β受体阻滞剂联合应用，也均没有出现负性肌力作用。在正常健康人及代偿良好的心衰患者中使用其它具有显著的负性肌力作用的药物也有相似的发现。
氨氯地平的电生理作用：活体动物实验和临床研究中，氨氯地平不影响窦房结或房室传导功能。慢性稳定性心绞痛患者，静脉给药 10 mg，A-H、H-V 传导以及起搏后窦房结恢复时间并没有显著性的改变。β-阻滞剂与氨氯地平联合用药患者亦可观察到类似结果。在高血压或心绞痛患者中联合应用氨氯地平以及β受体阻滞剂的临床研究中，未观察到对心电图参数的不良影响。仅有心绞痛的患者，应用氨氯地平没有改变心电图的传导间期，也没有增加房室(AV)传导阻滞。
阿托伐他汀的降 LDL-C 作用：阿托伐他汀及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂量而不是系统药物浓度与低密度脂蛋白胆固醇降低更相关。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定。
药代动力学
吸收
氨氯地平：氨氯地平口服后，在 6～12 h 内达到血药峰浓度，绝对生物利用度约在 64%～90% 之间。
阿托伐他汀：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1～2 小时内血浆浓度达峰(Cmax)。吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加。阿托伐他汀(母体药物)的绝对生物利用度约为 14% 而 HMG-CoA 还原酶抑制活性的系统生物利用度约为 30%。系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早晨给药相比，晚上给药血浆浓度稍低(Cmax 和 AUC 约 30%)。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇的降低是相同的(见[用法用量])。
本品：口服本品后，氨氯地平和阿托伐他汀的血药浓度达峰时间分别为 6～12 h 和 1～2 h，两者的吸收率和程度(生物利用度)与单独给药比较无明显差异(见上)。
食物不影响本品中的氨氯地平的生物利用度。本品中的阿托伐他汀的吸收率和吸收程度受食物影响分别降低约 32% 和 11%。但同单独服用时相似。食物对其中阿托伐他汀成分降低 LDL-C 的作用无影响。
分布
氨氯地平：体内研究显示，在高血压患者中氨氯地平的血浆蛋白结合率约为 93%。连续用药 7～8 天后，氨氯地平可达稳态血浆浓度。
阿托伐他汀：阿托伐他汀的平均分布容积约为 381 升。血浆蛋白结合率 ≥ 98%。血液/血浆比约 0.25 提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察，阿托伐他汀可能分泌入人乳中(见[禁忌]项下“孕妇与哺乳期妇女”和[孕妇及哺乳期妇女用药])。
代谢
氨氯地平：氨氯地平经由肝脏广泛代谢，大多数(约 90%)转化成无活性代谢产物。
阿托伐他汀：阿托伐他汀广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种β氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对 HMG-CoA 还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对 HMG-CoA 还原酶的循环抑制活性约 70% 是由活性代谢产物产生。体外研究显示了细胞色素 P450 3A4 在阿托伐他汀代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀的血浆浓度增加相一致(见[注意事项]，[药物相互作用])。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。
排泄
氨氯地平：氨氯地平的血浆清除方式为双相性，终末消除半衰期约为 35～50 小时。氨氯地平通过肝脏被广泛(约 90%)代谢为无活性的代谢产物，其它 10% 以原药形式排出，60% 的代谢物经尿液排出。
阿托伐他汀：阿托伐他汀及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀的人体平均血浆消除半衰期约为 14 小时，但因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对 HMG-CoA 还原酶抑制活性的半衰期约 20～30 小时。阿托伐他汀口服给药后，尿回收率不到给药量的 2%。
特殊人群
老年患者
氨氯地平：老年患者的氨氯地平清除率降低，可使 AUC 增加约 40%～60%，因此可能需要较低的初始剂量。
阿托伐他汀：在健康老年人群(年龄 ≥ 65 岁)中，阿托伐他汀的血药浓度较青年人的高(Cmax 约为 40%，AUC 约为 30%)。临床数据显示，给予任意剂量的阿托伐他汀，在老年人群中其降低 LDL-C 的程度要明显高于青年人(见[老年用药])。
儿童患者
氨氯地平：62 例年龄为 6～17 岁的高血压患者，给予 1.25 mg～20 mg 的氨氯地平治疗。按体重计算的清除率和分布容积与成年人相似。
阿托伐他汀：儿童人群中药代动力学数据尚不充分。
性别
阿托伐他汀：阿托伐他汀的血药浓度存在性别差异(就 Cmax 而言女性比男性高约 20%，就 AUC 而言，女性较男性低 10%)。然而临床应用中，阿托伐他汀降 LDL-C 作用不存在有临床意义的明显性别差异。
肾功能损害患者
氨氯地平：肾脏损害对氨氯地平的药代动力学无显著影响。因此肾功能不全的患者可接受常规初始剂量。
阿托伐他汀：肾脏疾病对阿托伐他汀的血药浓度和降 LDL-C 作用无影响，因此，肾功能不全的患者无需调整剂量(见[用法用量]和[注意事项]警告项下“骨骼肌”)。
血液透析的患者
尽管仍未对终末期肾病的患者进行研究，由于氨氯地平和阿托伐他汀与血浆蛋白广泛结合，因此血液透析并不能显著提高氨氯地平或阿托伐他汀的清除率。
肝功能损害患者
有活动性肝脏疾病患者禁用阿托伐他汀。
氨氯地平：老年和肝功能不全的患者，由于氨氯地平的清除率降低，可使 AUC 增加约 40%～60%。
阿托伐他汀：在慢性酒精性肝病的患者中，阿托伐他汀的血药浓度显著增加；在 Childs-Pugh A 患者中，Cmax 和 AUC 均增加了 4 倍，而在 Childs-Pugh B 患者中阿托伐他汀的 Cmax 和 AUC 分别增加了 16 倍和 11 倍(见[禁忌])。
有活动性肝脏疾病患者禁用阿托伐他汀。
心功能不全患者
氨氯地平：中到重度心衰的患者，氨氯地平的 AUC 增加程度与老年和肝功能不全患者的改变相似。
其他药物对本品的作用
氨氯地平：与西咪替丁、镁和铝的氢氧化物抗酸药、西地那非和葡萄柚汁联合用药不影响氨氯地平暴露量。
CYP3A 抑制剂：在老年高血压患者中日剂量 180 mg 地尔硫卓与 5 mg 本品同服，导致氨氯地平全身性暴露量增加 60%。本品在健康志愿者中与红霉素同服未显著影响氨氯地平血浆浓度(见[药物相互作用])。阿托伐他汀：表 11 列出了其他药物对阿托伐他汀药代动力学的影响。
表 11.联合用药对阿托伐他汀药代动力学的影响
#临床意义见[注意事项]警告项下“骨骼肌”及[注意事项]项下的“药物相互作用”。
*有报告显示葡萄柚汁用量过多(每天超过 750 毫升～1.2 升)会使 AUC(最高达 2.5 倍)和/或 Cmax(最高达 71%)上升更显著。
**给药后 8～16 小时取样检测。
†利福平具有双重药物相互作用机制，阿托伐他汀与利福平联合用药时推荐同时服用，如果先服用利福平后服用阿托伐他汀可使后者血浆药物浓度显著降低。
‡本研究中使用的沙奎那韦 + 利托那韦的应用剂量非临床使用剂量。当使用临床剂量时，阿托伐他汀的暴露剂量的增高值很可能高于本研究中观察到的增高值。因此，应用时应谨慎，并使用最低必要剂量。
本品对其他药物的作用
氨氯地平：
氨氯地平是 CYP3A 弱抑制剂，并可增加 CYP3A 底物的暴露量。
人血浆的体外实验资料表明氨氨地平对试验药物(地高辛、苯妥英纳、华法林和吲哚美辛)的蛋白结合未产生影响。
合用氨氨地平不影响阿托伐他汀、地高辛、乙醇的暴露量，和华法林的凝血酶原反应时间。
环孢素：一项对肾移植患者(N = 11)的前瞻性研究显示，当与氨氯地平同时治疗时，环孢素的谷值水平平均升高 40(见[药物相互作用])。
他克莫司：一项 CYP3A5 表达的中国健康志愿者中的前瞻性研究(N = 9)表明，相比单独使用他克莫司，和氨氯地平合用增加他克莫司暴露量 2.5-4 倍。在 CYP35 非表达者(N = 6)中未观察到这一发现。然而，已报告一位肾移植患者(CYP3A5 非表达者)对肾移植后高血压起始使用氨氧地平，他克莫司血浆暴露增加 3 倍，导致他克莫司剂量减少。不论 CYP3A5 基因型状态，不能排除这些药物相互作用的可能性(见[药物相互作用])。阿托伐他汀：表 12 列出了阿托伐他汀对其他药物药代动力学的影响
表 12.阿托伐他汀对联合应用药物的药代动力学影响
临床试验
1.氨氯地平的降压作用：
成人患者：氨氯地平的降压疗效在 15 个双盲、随机、安慰剂对照的研究中得到了证实，其中氨氯地平组 800 人，安慰剂组 538 人。安慰剂校正后，接受每天一次氨氯地平给药治疗的轻中度高血压患者用药后 24 小时卧位和立位血压下降有统计学意义，平均立位血压降低 12/6 mmHg，卧位血压降低 13/7 mmHg。间隔 24 小时给药观察到药物降压作用可持续 24 小时(降压峰值和谷值效果几乎相同)。用药时间达到 1 年的患者未显示对药物的耐受性。3 个平行、固定剂量的剂量反应研究显示：在推荐剂量范围内，卧位和立位血压的降低是呈剂量相关的。药物对年轻人和老年人患者舒张压的作用效果相仿。对老年患者收缩压的影响大些，可能与其收缩压基线较高有关。对黑色人种与白色人种的作用相仿。
儿童患者：268 名 6 岁至 17 岁的高血压患者首先随机接受氨氯地平 2.5 或 5 mg，每日一次，治疗 4 个星期后，二次随机分组接受同样剂量的氨氯地平或安慰剂继续治疗 4 个星期。在 8 周结束时，接受 2.5 mg 或 5 mg 氨氯地平治疗的患者，其收缩压要显著低于二次随机分组接受安慰剂的患者。药物降压的强度难以准确量化，但幅度可能是 5 mg 的剂量使收缩压下降小于 5 mmHg，而 2.5 mg 的剂量使收缩压下降小于 3.3 mmHg。不良事件与成人相似。
2.氨氯地平对慢性稳定性心绞痛的作用：
氨氯地平 5～10 mg/日，在运动诱发的心绞痛中的作用，已在 8 个安慰剂对照，双盲的临床研究中得到评估，研究持续时间为 6 周，共包括 1038 名慢性稳定性心绞痛患者(684 人使用氨氯地平片，354 人使用安慰剂)。其中 5 个研究，应用 10 mg 剂量，其运动(脚踏车或活动平板)时间显著增加。氨氯地平 10 mg 与 5 mg，其症状限制性活动时间平均增加分别为 12.8%(63 秒)以及 7.9%(38 秒)。在一些研究中，氨氯地平 10 mg 也能延长发生 1mmST 段偏离的时间和降低心绞痛的发作频率。氨氯地平的持久功效在心绞痛患者的长期研究中已被证实。心绞痛患者中血压的降低(4/1 mmHg)和心率的变化( + 0.3bpm)没有显著临床意义。
3.氨氯地平对血管痉挛型心绞痛的作用：
一个持续 4 周，包含 50 名患者的双盲、安慰剂对照临床研究，氨氯地平治疗能够减少大约 4 次/周的心绞痛发作，安慰剂组能够减少大约 1 次/周的心绞痛发作(p＜0.01)。由于临床症状改善不足而退出研究的患者氨氯地平组为 2/23，安慰剂组为 7/27。
4.氨氯地平对已证实的冠心病的作用：
PREVENT 研究入选了 825 名经血管造影证实为冠心病的患者，随机给予氨氯地平(5～10 mg，每日一次)或安慰剂并随访 3 年。本研究的主要目的是通过冠状动脉造影评价冠状动脉管腔直径变化。虽然研究并没有显示两组冠脉管径有显著性差异，但数据显示冠心病患者因心绞痛发作入院的比例和需行冠脉重建术的比例有降低趋势。
CAMELOT 研究入选了 1318 名最近通过血管造影术证实为冠心病的患者，冠状动脉左主支无病变，不伴心衰且射血分数 ≥ 40%。患者(76% 男性，89% 白种人，93% 美国人，89% 具有心绞痛历史，52% 未行 PCI 术，4% 行 PCI 但未置入支架，44% 行支架置入术)被随机分配至双盲治疗组，在标准治疗(其中接受阿司匹林占 89%，他汀类药物 83%，β-阻滞剂 74%，硝酸甘油 50%，抗凝药物 40%，利尿剂 32%，但是排除其它的钙离子通道拮抗剂)基础上接受氨氯地平 5～10 mg/日治疗或者安慰剂治疗。随访的平均时间为 19 个月。患者首发以下事件之一的时间为主要终点：心绞痛入院；冠状动脉重建术；心肌梗死；心血管死亡；心跳复苏；心衰入院；脑卒中/TIA；或外周血管性疾病。氨氯地平组和安慰剂组分别发生 110(16.6%)和 151(23.1%)次首发事件，风险比为 0.691(95%CI:0.540-0.884,p = 0.003)。主要终点的概括见图 1。这个研究的结论主要来自药物对于因心绞痛发作而入院、及对于冠脉重建术的预防作用(见表 3)。图 2 显示不同亚组的效果。
CAMLOT 研究亚组中，行冠脉造影的人群(274 例)，与安慰剂相比，氨氯地平并未降低冠脉斑块体积(血管内超声检查)。
图 1：氨氯地平组与安慰剂组复合临床终点的卡普兰-迈耶曲线分析
图 2.在所有亚组分析中氨氯地平对比安慰剂对于主要终点的影响
下面表 3 概述了有显著意义的复合终点和临床结果，其它主要终点包括心血管死亡，心跳复苏，心肌梗死，心衰入院，脑卒中/TIA，或外周血管性疾病，氨氯地平组与安慰剂组没有显著性的差别。
表 3：CAMELOT 主要临床结果的发生率
| 临床结果 N(%) | 氨氯地平(N = 663) | 安慰剂(N = 655) | 危险降低(p 值) |
| 心血管复合终点 | 110(16.6) | 151(23.1) | 31%(0.003) |
| 心绞痛入院治疗* | 51(7.7) | 84(12.8) | 42%(0.002) |
| 冠状动脉重建术* | 78(11.8) | 103(15.7) | 27%(0.033) |
*事件总人数
5.氨氯地平对心力衰竭的作用研究：
氨氯地平在四项为期 8～12 周的研究中与安慰剂进行了比较，研究包括 NYHA 分级Ⅱ/Ⅲ级的心衰患者 697 名。通过测定运动耐力，NYHA 分级、临床症状或左心室射血分数，研究证实氨氯地平没有使心衰加重的证据。在一个氨氯地平的长期(随访至少 6 个月，平均 13.8 月)、安慰剂对照、发病率/死亡率的研究中，1153 名 NYHAⅢ级(n = 931)或 NYHAⅣ级(n = 222)的心衰患者，在接受稳定剂量的利尿剂、地高辛和 ACEI 的基础上，接受氨氯地平 5～10 mg，氨氯地平对研究的主要终点、NYHA 分级，或心衰症状没有影响。这些复合终点是指所有原因导致的死亡率以及心血管发病率(特指致死性心律失常，急性心肌梗死或心衰加重而入院)。氨氯地平组与安慰剂组，所有原因的死亡以及心血管事件的总数分别为 222/571(39%)与 246/583(42%)，研究中，心血管病事件约占研究终点事件的 25%。
另外一个随机化研究(PRAISE-2)中，NYHAⅢ(80%)或Ⅳ(20%)的心衰患者未伴有临床症状或明确的缺血性疾病，在接受稳定剂量的 ACEI(99%)，洋地黄(99%)以及利尿剂(99%)治疗的基础上，接受安慰剂(n = 827)或氨氯地平(n = 827)治疗，随访平均 33 个月的时间，所有原因致死率的主要终点在氨氯地平以及安慰剂组并没有显著性的差别(95% 的可信区间，氨氯地平组从下降 8% 至增加 29%)。但氨氯地平组有更多的肺水肿报道。
6.阿托伐他汀对心血管疾病的预防研究：
英国的盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究(ASCOT)评估了阿托伐他汀对致死和非致死性冠心病的疗效。入选了 10,305 名年龄为 40～80 岁(平均 63 岁)的高血压患者，既往没有心肌梗死病史，总胆固醇水平 ≤ 251 mg/dl(6.5 mmol/l)。此外，所有患者至少有下列心血管危险因素中的 3 项：男性(81.1%)，年龄 ≥ 55 岁(84.5%)，吸烟(33.2%)，糖尿病(24.3%)，直系亲属有冠心病史(26%)，总胆固醇/高密度脂蛋白比值大于 6(14.3%)，外周血管疾病(5.1%)，左心室肥厚(14.4%)，脑血管病史(9.8%)，特异的心电图异常(14.3%)，蛋白尿/白蛋白尿(62.4%)。在这项双盲、安慰剂对照研究中，患者均接受抗高血压治疗(非糖尿病患者目标血压低于 140/90 mmHg，糖尿病患者目标血压低于 130/80 mmHg)并且随机分配接受阿托伐他汀 10 mg/日(n = 5168)或安慰剂(n = 5137)的治疗，使用适当的协变量调整的方法调整已入选患者的 9 个基线特征分布以减少这些特征在组间的不平衡。患者随访中位值年限是 3.3 年。
阿托伐他汀 10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。
阿托伐他汀显著降低冠脉事件[致死性冠心病(安慰剂组 46 个事件，阿托伐他汀组 40 个事件)或非致死性心肌梗死(安慰剂组 108 个事件，阿托伐他汀组 60 个事件)]的发生率，相对危险降低 36%[(阿托伐他汀组发生率 1.9%，安慰剂组为 3.0%)，p = 0.0005(见图 3)]。无论年龄，吸烟状况，肥胖或是否存在肾功能异常，危险降低都是一致的。无论基线低密度脂蛋白水平如何，均可见阿托伐他汀的这一作用。由于事件数目较少，女性的结果不确定。
图 3：阿托伐他汀 10 mg/日对非致死性心肌梗死或冠状动脉性心脏病死亡累计发生率的影响(盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点试验-降脂分支 ASCOT-LLA 研究)
阿托伐他汀也显著降低血管重建术的相对危险达 42%。虽然致死性和非致死性卒中的降低没有达到预定的显著水平(p = 0.01)，但是观察到相对危险降低 26% 的良好趋势(阿托伐他汀组发生率是 1.7%，安慰剂组是 2.3%)。两个治疗组间心血管病死亡(p = 0.51)和非心血管病死亡(p = 0.17)没有显著差异。
阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)评估了阿托伐他汀对心血管疾病(CVD)终点的作用。入选 2838 名(94% 是白人,68% 为男性)，年龄为 40～75 岁的以 WHO 标准诊断为 2 型糖尿病的患者，无心血管疾病病史，低密度脂蛋白 ≤ 160 mg/dL，甘油三酯 ≤ 600 mg/dL。除了糖尿病，所有患者至少有下列危险因素中的一项：正在吸烟(23%)，高血压(80%)，视网膜病(30%)，微量白蛋白尿(9%)或大量白蛋白尿(3%)。本研究未入选血液透析的患者。在这项多中心，安慰剂对照，双盲临床研究中，患者按 1:1 比率随机接受阿托伐他汀 10 mg/日(n = 1,429)或者安慰剂治疗(n = 1,411)，随访中位值年限为 3.9 年。主要终点是任何主要心血管事件的发生：心肌梗死，急性冠心病死亡，不稳定型心绞痛，冠脉血运重建或卒中。主要分析是主要终点第一次发生的时间。
患者的基线特征是：平均年龄 62 岁，平均糖化血红蛋白 7.7%；中位值低密度脂蛋白胆固醇 120 mg/dL；中位值总胆固醇 207 mg/dL；中位值甘油三酯 151 mg/dL；中位值高密度脂蛋白胆固醇 52 mg/dL。
阿托伐他汀 10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。
阿托伐他汀显著降低主要心血管事件(主要终点事件)的发生率(阿托伐他汀组 83 个事件，安慰剂组 127 个事件)，相对危险降低 37%，风险比 0.63，95% 可信区间(0.48，0.83)(p = 0.001)(见图 4)。年龄，性别或基线血脂水平均未影响阿托伐他汀的作用。
图 4.CARDS 研究中阿托伐他汀每日 10 mg 对主要心血管事件(心肌梗死，急性冠心病死亡，不稳定心绞痛，冠脉血运重建，或卒中)发生时间的影响。
阿托伐他汀显著降低卒中风险达 48%(阿托伐他汀组 21 个事件 vs 安慰剂组 39 个事件)，HR0.52，95%CI(0.31，0.89)(p = 0.016)，心肌梗死的风险率下降了 42%(阿托伐他汀组 38 个事件 vs 安慰剂组 64 个事件)，HR0.58，95.1%CI(0.39，0.86)(p = 0.007)。两组间心绞痛、血运重建术和急性冠心病死亡无显著差异。
阿托伐他汀组有 61 人死亡，而安慰剂组 82 人死亡，(HR0.73，p = 0.059)。
在治疗新目标研究(TNT)中，评估阿托伐他汀 80 mg/日和 10 mg/日对降低心血管事件的作用，入选了 10，001 名(94% 白人，81% 男性，38% ≥ 65 岁)有临床证据的冠心病患者，且全部经过 8 周应用阿托伐他汀 10 mg/日的开放导入期治疗后，低密度脂蛋白胆固醇水平达到小于 130 mg/dL。患者随机接受阿托伐他汀 10 mg/日或 80 mg/日治疗，随访中位值年限为 4.9 年。主要终点是下列任何主要心血管事件(MCVE)的首次发生时间：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏，致死性和非致死性卒中。治疗 12 周后，低密度脂蛋白胆固醇，总胆固醇，甘油三酯，非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇平均水平在阿托伐他汀 80 mg/日治疗组分别为 73，145，128，98 和 47 mg/dL，阿托伐他汀 10 mg/日治疗组分别为 99，177，152，129 和 48 mg/dL。
阿托伐他汀 80 mg/日显著降低主要心血管事件发生率(80 mg/日组 434 个事件，10 mg/日组 548 个事件)，相对危险降低 22%，危险比 0.78，95% 可信区间(0.69，0.89)，p = 0.0002(见图 5 和表 4)。总体危险降低在不同年龄(＜65， ≥ 65)或性别是一致的。
图 5.比较阿托伐他汀 80 mg/日和 10 mg/日对主要心血管事件的发生时间的作用(TNT)
表 4.TNT 研究的疗效结果总结
a 阿托伐他汀 80 mg：阿托伐他汀 10 mg
b 其它次要终点组成
*次要终点不包括在主要终点中
HR = 风险比;CHD = 冠心病；CI = 可信区间；MI = 心肌梗死；CHF = 充血性心力衰竭；CV = 心血管；PVD = 周围血管疾病；CABG = 冠状动脉旁路移植术。
次要终点的可信区间未用多重比较进行调整。
在主要有效性终点包含的事件中，阿托伐他汀 80 mg/日治疗显著降低非致死性、非血管操作相关的心肌梗死及致死性和非致死性卒中的发生率，但没有降低冠心病死亡或心脏骤停复苏的发生率(表 4)。预定的次要终点中，阿托伐他汀 80 mg/日治疗显著降低冠脉血运重建术、心绞痛和因心力衰竭住院的发生率，但没有降低周围血管疾病的发生率。因充血性心力衰竭住院发生率的降低只在既往有充血性心力衰竭病史的 8% 患者中观察到。
两个治疗组的全因死亡率没有显著差异(表 4)。阿托伐他汀 80 mg 治疗组发生心血管死亡，包括冠心病死亡和致死性卒中的患者在数字上少于阿托伐他汀 10 mg 治疗组。阿托伐他汀 80 mg 治疗组发生非心血管死亡的患者在数字上大于阿托伐他汀 10 mg 治疗组。
在强化降脂进一步减少临床终点研究(IDEAL)中，8888 名 80 岁以下有冠心病病史的患者阿托伐他汀 80 mg/日治疗与辛伐他汀 20 至 40 mg/日治疗相比，评估是否能降低心血管危险。患者主要是男性(81%)，白人(99%)，平均年龄 61.7 岁，随机时平均低密度脂蛋白胆固醇是 121.5 mg/dL；76% 使用他汀治疗。在这项前瞻、随机、开放、盲终点(PROBE)研究中无导入期，患者随访中位值年限是 4.8 年。治疗 12 周后，低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和非高密度脂蛋白胆固醇平均水平在阿托伐他汀 80 mg/日治疗组分别为 78、145、115、45 和 100 mg/dL，辛伐他汀每日 20～40 mg 治疗组分别为 105、179、142、47 和 132 mg/dL。
两个治疗组主要终点，即首次主要冠脉事件发生率(致死性冠心病、非致死性心肌梗死和心脏骤停复苏)没有显著差异：阿托伐他汀 80 mg/日治疗组为 411(9.3%)，辛伐他汀 20～40 mg/日治疗组为 463(10.4%)，风险比 0.89，95% 可信区间(0.78，1.01)，p = 0.07。
两个治疗组全因死亡率没有显著差异：阿托伐他汀 80 mg/日治疗组为 366(8.2%)，辛伐他汀 20～40 mg/日治疗组为 374(8.4%)。阿托伐他汀 80 mg/日治疗组和辛伐他汀 20～40 mg/日治疗组发生心血管或非心血管死亡的患者比例是类似的。
7.阿托伐他汀在高脂血症(杂合子家族性或非家族性)及混合性高脂血症(FredrickconⅡa 和Ⅱb 型)中的研究：
阿托伐他汀降低高脂血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B 和甘油三酯，并升高高密度脂蛋白胆固醇。在两周内可见疗效，通常在治疗 4 周内达到最大疗效，长期治疗可维持疗效。
阿托伐他汀在各种高脂血症的患者群，无论是否伴高甘油三酯血症，男性和女性及老年人均有效。
在两项针对高脂血症患者的多中心、安慰剂对照、观察剂量-效应的研究中，单一剂量的阿托伐他汀给药 6 周显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B 和甘油三酯(汇总结果见表 5)。
表 5：原发性高脂血症患者的剂量-效应关系(经调整自基线平均百分变化)a
| 剂量 | N | TC | LDL-C | ApoB | TG | HDL-C | Non-HDL-C/HDL-C |
| 安慰剂 | 21 | 4 | 4 | 3 | 10 | -3 | 7 |
| 10 mg | 22 | -29 | -39 | -32 | -19 | 6 | -34 |
| 20 mg | 20 | -33 | -43 | -35 | -26 | 9 | -41 |
| 40 mg | 21 | -37 | -50 | -42 | -29 | 6 | -45 |
| 80 mg | 23 | -45 | -60 | -50 | -37 | 5 | -53 |
a 来自 2 项剂量-效应研究结果
来自 24 项FredricksonⅡa 和Ⅱb 型高脂蛋白血症患者对照研究的汇总数据表明，与基线相比，阿托伐他汀 10、20、40 和 80 mg 治疗对高密度脂蛋白胆固醇的中位值(第 25 和第 75 个百分位数)百分比变化分别是 6.4(-1.4，14)、8.7(0，17)、7.8(0，16)和 5.1(-2.7，15)。此外，汇总数据分析显示总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇也一致地显著降低。
在三项多中心、双盲高脂血症患者的研究中，对阿托伐他汀和其它他汀进行了比较。随机后，患者接受 16 周的阿托伐他汀 10 mg/日治疗或固定剂量的对照药治疗(表 6)。
表 6：与基线比较终点时的平均百分数变化(双盲，随机，活性药对照研究)
1 治疗间差异的 95% 置信区间的负值除了 HDL-C 外均可用阿托伐他汀来解释，不包含 0 在内的范围其表明具有统计学显著性差异。
a.与洛伐他汀比较的显著性差异 ANCOVA，P ≤ 0.05
b.与普伐他汀比较的显著性差异 ANCOVA，P ≤ 0.05
c.与辛伐他汀比较的显著性差异 ANCOVA，P ≤ 0.05
表 6 中各种治疗对脂质作用的差异性对临床结果的影响尚不清楚，表 6 未包含阿托伐他汀 10 mg 与较高剂量的洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀比较的数据。表中总结的研究中所比较的药物是不可互换的。
8.阿托伐他汀在高甘油三酯血症中的作用(Fredrickson Ⅳ型)：**
在几项涉及 64 例单纯高甘油三酯血症患者的临床研究中，阿托伐他汀的疗效如下表(表 7)。阿托伐他汀治疗的患者的甘油三酯基线水平为中值 565(267～1502)。
表 7：单纯甘油三酯升高患者的汇总数据:与基线相比的中位值(最小，最大)百分比变化
9.阿托伐他汀在β脂蛋白异常血症中的作用(FredricksonⅢ型)：阿托伐他汀对 16 例β脂蛋白异常血症的(FredricksonⅢ型)患者(基因型：14 例 apoE2/E2 和 2 例 apoE3/E2)的开放交叉研究结果见下表：
表 8：对 16 例β脂蛋白异常血症(FredricksonⅢ型)患者的开放交叉研究
10.阿托伐他汀在纯合子家族性高胆固醇血症中的研究：
在一项没有对照组的研究中，29 名年龄 6 至 37 岁的纯合子型家族性高胆固醇血症患者接受阿托伐他汀每日最大剂量 20 至 80 mg 的治疗。在这项研究中低密度脂蛋白胆固醇平均降低 18%。25 名患者低密度脂蛋白胆固醇降低的平均效应达 20%(范围为 7% 至 53%，中位值为 24%)；剩余的 4 名患者低密度脂蛋白胆固醇增加 7% 至 24%。29 名患者中有 5 名低密度脂蛋白受体功能缺失。在这 5 名患者中，2 名有门静脉与腔静脉分流的患者低密度脂蛋白胆固醇降低不显著。剩余 3 名受体阴性的患者低密度脂蛋白-胆固醇平均降低 22%。
11.阿托伐他汀在杂合子家族性高脂血症儿童患者中的研究：
在一项起始为双盲、安慰剂对照，之后为开放期的研究中，187 名年龄在 10～17 岁(平均年龄 14.1 岁)的杂合子型家族性高胆固醇血症或重度高胆固醇血症的男孩和初潮后的女孩随机接受阿托伐他汀(n = 140)或安慰剂(n = 47)治疗 26 周，然后所有患者接受阿托伐他汀治疗 26 周。入选标准包括 1)基线低密度脂蛋白胆固醇水平 ≥ 190 mg/dL 或 2)基线低密度脂蛋白胆固醇水平 ≥ 160 mg/dL 和家族性高胆固醇血症阳性家族史或在一级或二级亲属中有确诊的早发冠心病阳性家族史。阿托伐他汀组的基线平均低密度脂蛋白胆固醇数值为 218.6 mg/dL(范围:138.5～385.0 mg/dL)，安慰剂对照组为 230.0 mg/dL 范围:160.0～324.5 mg/dL)。阿托伐他汀的剂量(每日一次)第一个 4 周是 10 mg，如果低密度脂蛋白胆固醇水平大于 130 mg/dL 则调整至 20 mg。4 周后在双盲治疗期阿托伐他汀组需要递增至 20 mg 的患者数为 80(57.1%)名。
在 26 周的双盲治疗期，阿托伐他汀显著降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白 B 水平(见表 9)。
表 9：阿托伐他汀在杂合子家族性高胆固醇血症或严重高胆固醇血症青春期少年的调脂作用
(在意向治疗人群自基线到终点的改变百分数)
| 剂量 | N | Total-C | LDL-C | HDL-C | TG | Apo B |
| 安慰剂 | 47 | -1.5 | -0.4 | -1.9 | 1.0 | 0.7 |
| 阿托伐他汀 | 140 | -31.4 | -39.6 | 2.8 | -12.0 | -34.0 |
在 26 周的双盲期，阿托伐他汀组平均 LDL-C 达到 130.7 mg/dL(70.0～242.0 mg/dL)而安慰剂组 LDL-C 水平为 228.5 mg/dL(152.0～385.0 mg/dL)。
阿托伐他汀剂量在 20 mg 以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行，阿托伐他汀用于儿童时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。
12.本品对高血压及血脂异常的作用：
在一项双盲、安慰剂对照研究中，共 1660 例同时患高血压和血脂异常的患者每日接受 8 种不同剂量氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗(5/10、10/10、5/20、10/20、5/40、10/40、5/80 及 10/80 mg)，或单用氨氯地平(5 mg 或 10 mg)，或单用阿托伐他汀(10 mg、20 mg、40 mg 及 80 mg)或安慰剂。除了同时有高血压和血脂异常，15% 的患者有糖尿病，22% 的患者吸烟，14% 的患者有心血管疾病家族史。8 周时，所有 8 个氨氯地平及阿托伐他汀联合治疗组与安慰剂组相比在收缩压，舒张压，低密度脂蛋白胆固醇有显著的剂量相关性的降低(表 10)。
表 10：氨氯地平降低血压及阿托伐他汀降低 LDL-C 的疗效
毒理研究
毒理研究
遗传毒性：
氨氯地平：基因和染色体水平均未见与药物相关的遗传毒性。
阿托伐他汀：鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌 Ames 实验，中国仓鼠肺细胞中进行的 HGPRT 促突变测定分析，中国仓鼠肺细胞中进行的染色体畸变测定分析，小鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
氨氯地平：
大鼠(雄性大鼠交配前 64 天起，雌性大鼠交配前 14 天起)经口给予氨氯地平达 10 mg/kg/日(按 mg/m2 换算，为人体最大推荐剂量的 8 倍)，未见对生育力的明显影响。
妊娠大鼠及妊娠兔在主要器官形成期经口给予马来酸氨氯地平(相当于氨氯地平达 10 mg/kg/日，根据 mg/m2 换算，分别为人类最大推荐剂量 10 mg 的 8 倍和 23 倍)，未见明显的胚胎-胎仔生长发育毒性。大鼠在交配前、整个交配过程和妊娠期间经口给予马来酸氨氯地平(相当于氨氯地平 10 mg/kg/日)持续 14 天，可见窝数明显减少(大约 50%)，子宫内死亡数量增加(约 5 倍)。已证明马来酸氨氯地平在该剂量下延长大鼠的受孕期和分娩期。
阿托伐他汀：
大鼠经口给药剂量达 175 mg/kg/日(人体暴露量的 15 倍)，未见对生育力的明显影响。10 只大鼠经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/日(为人 80 mg 剂量时 AUC 的 16 倍)，共 3 个月，有 2 只大鼠附睾发育不全和无精；30 和 100 mg/kg/日组大鼠睾丸重量显著下降，100 mg/kg/日组附睾重量下降。雄性大鼠在交配前经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/日，共 11 周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，畸形精子增加。犬经口给予阿托伐他汀 10，40，或 120 mg/kg/日，给药 2 年，未见对精液参数或生殖器官组织形态学的明显影响。阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠和兔经口给予阿托伐他汀分别达 300 mg/kg/日和 100 mg/kg/日，未见明显胚胎-胎仔毒性。根据 mg/m2 计算，分别约为人暴露量的 30 倍和 20 倍。
在一项研究中，大鼠妊娠第 7 天至哺乳期第 21 天(断奶)经口给予阿托伐他汀钙 20、100、或 225 mg/kg/日，高剂量组幼仔出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低，在出生第 4 天，21 天和 91 天幼仔体重下降，可见听觉惊跳反应耳廓分离和眼裂；中剂量组幼仔第 4 天和 21 天体重下降、发育延迟，可见罗特尔综合症。中剂量分别相当于人每日口服剂量 80 mg 时 AUC 的 6 倍和 22 倍。
致癌性：
氨氯地平：大鼠和小鼠掺食法给予氨氯地平 0.5、1.25 和 2.5 mg/kg/日，连续 2 年，未见致癌作用。对小鼠使用的最大剂量按 mg/m2 换算相当于人体最大推荐剂量 10 mg/日。大鼠的最大用药剂量按 mg/m2 换算，为人体最大推荐剂量 10 mg/日的两倍。
阿托伐他汀：在大鼠进行的一项 2 年研究中，大鼠经口给药剂量为 10，30，和 100 mg/kg/日，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现 2 个罕见的肿瘤：一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。高剂量 AUC 值约为人体口服最大剂量 80 mg 平均 AUC 的 16 倍。小鼠 2 年致癌性研究，给药剂量 100，200，或 400 mg/kg/日，高剂量组雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加，AUC 约为人体口服剂量 80 mg 平均 AUC 的 6 倍。
用药须知
修订/勘误：
食品药品监管总局办公厅关于修订他汀类药品说明书的通知
食药监办药化管〔2013〕90 号
2013 年 10 月 16 日发布
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局：
为保障公众用药安全，根据国家食品药品监督管理总局监测评价结果，决定对他汀类药品说明书【不良反应】、【药物相互作用】项进行修订（见附件）。请通知行政区域内相关药品生产企业做好以下工作：
一、在 2013 年 12 月 15 日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定提出修订说明书【不良反应】、【药物相互作用】项的补充申请报备案。说明书的其他内容应当与原批准内容一致。补充申请批准之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。
二、应当将说明书修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位，并在补充申请批准后 6 个月内对已出厂的药品说明书予以调整。
三、药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。
附件：他汀类药品说明书修订要求
国家食品药品监督管理总局办公厅
2013 年 10 月 16 日
附件
他汀类药品说明书修订要求
一、在【不良反应】项下适当位置增加以下内容：
1.他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。
2.上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。
二、【药物相互作用】项的修订要求
药品生产企业应主动对本企业药品说明书中药物相互作用部分的内容进行审查，参照《警惕他汀类药品血糖异常不良反应及与 HIV 蛋白酶抑制剂的相互作用》（《药品不良反应信息通报》2012 年 11 月第 51 期）以及国内外相关研究和说明书情况，对【药物相互作用】项进行补充或修订，必要时开展相关研究工作。
与他汀类可能产生相互作用的药物包括：HIV 蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）、唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。
上市许可持有人
生产企业
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH (Betriebsstatte Freiburg)
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