美达信（阿托伐他汀钙片）

药品说明书10个月前发布晓寒

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Atorvastatin Calcium Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2019年5月21日|修改日期：2022年9月29日

成份

本品主要成份为阿托伐他汀钙。

化学名称为：[R-(R,R )]-2-(4-氟苯基)-β,β-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1 氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物。

化学结构式：

分子式：C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀·3 H₂O

分子量：1209.42

规格

以 C₃₃H₃₅FN₂O₅计：（1）10 mg；（2）20 mg

适应症

高胆固醇血症

原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合型高脂血症（相当于 Fredrickson 分类法的 IIa 和 IIb 型）患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇（Total cholesterol， TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，，LDL-C）升高、载脂蛋白 B（Apolipoprotein B，Apo B）升高和甘油三酯（Triglycerides， TG）升高。

在纯合子家族性高胆固醇血症（Homozyoue familisl hypercholeserolaomia，HoFH）患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如低密度脂蛋白血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

冠心病

冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。

用法用量

病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。

常用的起始剂量为 10 mg 每日一次。剂量调整时间间隔应为 4 周或更长。本品最大剂量为 80 mg 每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。

原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的治疗

大多数患者服用阿托伐他汀钙 10 mg，每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗 2 周内可见明显疗效，治疗 4 周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。

纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗

对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是 10-80 mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如低密度脂蛋白（LDL）血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。

肾功能不全患者用药剂量

肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。

患者服用环孢素，克拉霉素、伊曲康唑、乐特莫韦或特定蛋白酶抑制剂患者的剂量

在使用环孢素或人免疫缺陷病毒（Humanimmunoddficiencyvirus，HIV）蛋白酶抽制剂（替拉那韦 + 利托那韦）或丙型肝炎病毒（HepatitisCvirus，HCV）蛋白酶抑制剂（格来瑞韦 + 匹仑司韦）或乐特莫韦与环孢素联合用药治疗的患者中，应避免伸用阿托伐他汀钙治疗。在使用洛匹那韦联合利托那韦治疗的人免疫缺陷病毒患者中，使用最低必要剂量的阿托伐他汀钙。对于使用克拉霉素、伊曲康唑、依巴司韦 + 格佐普韦，或使用沙奎那韦联合利托那韦，地瑞那韦联合利托那韦、福沙那韦、福沙那韦联合利托那丰或乐特莫韦治疗人免疫缺陷病毒的患者，阿托伐他汀钙的治疗剂量应限于 20 mg 之内，并推荐进行适当的临床评估，以确保使用阿托伐他汀钙的最低必要剂量。在使用人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂奈非那韦的患者中，阿托伐他汀钙的治疗剂量限制于 40 mg 之内（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

禁忌

1. 活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高。

2. 已知对本品中任何成分过敏。

3. 妊娠（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

4. 哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

注意事项

1. 肌病与横纹肌溶解

阿托伐他汀钙可引起肌病（肌肉痛、压痛或无力伴肌酸激酶（CK）高于正常值上限的 10 倍）和横纹肌溶解（伴或不伴继发于肌红蛋白尿的急性肾衰竭）。使用他汀类药物（包括阿托伐他汀钙）后发生横纹肌溶解罕见导致死亡

肌病的风险因素

肌病的风险因素包括年龄 ≥ 65 岁、未控制的甲状腺功能减退症、肾功能损害、与某些其他药物合并使用和阿托伐他汀钙剂量升高（见【药物相互作用】）。

预防或降低肌病和横纹肌溶解风险的措施

由于细胞色素 P450 酶 3A4（CYP3A4）和/或转运蛋白（例如乳腺癌耐药蛋白[BCRP]，有机阴离子转运多肽[OATP1B1/0ATP1B3]和 P 糖蛋白[P-gp]）受到抑制，阿托伐他汀钙暴露量可能因药物相互作用而增加，导致肌病和横纹肌溶解的风险增加。不建议环孢素、吉非罗齐、替拉那韦 + 利托那韦、格来瑞韦 + 匹仑司韦、特拉匹韦与阿托伐他汀钙联合用药。对于使用某些抗病毒、唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素药物的患者，建议调整阿托伐他汀钙剂量（见【用法用量】）。阿托伐他汀与调脂剂量的烟酸（>1 g/天）、贝特类、秋水仙碱和雷迪帕韦加索非布韦联合给药时，报告了肌病/横纹肌溶解病例。应考虑使用这些药物的获益是否超过肌病和横纹肌溶解的风险增加（见【药物相互作用】）。

在服用阿托伐他汀钙的患者中，不建议同时摄入大量（每日超过 12L）葡萄柚汁（见【药物相互作用】）。

如果发生 CK 水平显著升高或确诊或疑似肌病，则停用阿托伐他汀钙。如果停用阿托伐他汀钙，肌肉症状和 CK 升高可能会消退。如果患者存在急性或严重疾病（例如，脓毒症；休克；重度血容量不足；大手术；创伤；重度代谢、内分泌或电解质紊乱；或不受控制的癫痫），发生继发于横纹肌溶解的肾衰竭风险较高，应暂时停用阿托伐他汀钙。

告知患者在开始或增加阿托伐他汀钙剂量时存在肌病和横纹肌溶解的风险。指导患者及时报告任何不明原因的肌肉痛、压痛或无力，尤其是伴有不适或发热时。

2. 免疫介导的坏死性肌病

偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病（Immunemediated necrotizing myopathy，IMNM）（一种自身免疫性肌病）的报告。IMNM 的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高（停用他汀后症状仍然存在）；抗 HMGCoA 还原酶抗体阳性；肌肉活检显示坏死性肌病：应用免疫抑制剂治疗后改善。可能需要进行额外的神经肌肉和血清学检查。可能需要免疫抑制剂治疗，在开始使用不同的他汀类药物之前，应仔细考虑 IMNM 的风险。如果开始使用不同的他汀类药物治疗，应监测 IMNM 的体征和症状

3. 肝功能异常

同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受阿托伐他汀钙治疗的患者有 0.7% 出现血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高（2 次或 2 次以上超过正常值上限 3 倍）。用药剂量为 10、20、40 和 80 mg 的患者天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）异常的发生率分别为 0.2%、0.2%、0.6% 和 2.3%。

临床试验中服用阿托伐他汀钙的患者观察到以下结果。1 例患者出现黄疸，其它患者肝功能检查（Liver function tests，LFT）指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药后，天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30 例肝功能检查指标持续升高的患者 18 例在降低阿托伐他汀钙用药剂量的情况下继续治疗。

在开始阿托伐他汀钙治疗前，建议进行肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。在接受他汀类药物治疗（包括阿托伐他汀）患者的上市后报告中，罕见发生致死性或非致死性肝功能衰竭。在使用阿托伐他汀钙治疗的过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。如果没有发现其他可能的病因，不要重新开始阿托伐他汀钙治疗。

阿托伐他汀钙应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高禁用本品（详见【禁忌】）。

4. 内分泌功能

有报道显示，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂（包括阿托伐他汀钙）的使用与糖化血红蛋白（Glycated haemoglobin A1C，HbA1c）和空腹血清葡萄糖水平升高相关。

他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和（或）性腺类固醇物质的合成。临床研究表明，阿托伐他汀钙不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。

5. 中枢神经系统毒性

在一只给予阿托伐他汀 120 mg/kg/日 3 个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀 280 mg/kg/日 11 周后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重 120 mg 的剂量如按人类最大给药量每日 80 mg 计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下面积（AUC，0-24 小时）的 16 倍。

在一项为期 2 年的研究中，观察到 2 只雄性犬（一只给药为 10 mg/kg/日，另一只为 120 mg/kg/日）各出现一次强直性惊厥。在长期给药 2 年，剂量最大达 400 mg/kg/日的小鼠和剂量达 100 mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日 80 mg 计算，这些给药量是人体曲线下面积（0-24）的 6-11 倍（小鼠）和 8-16 倍（大鼠）。

在给予其它他汀类药物时，观察到犬中枢神经系统血管损害，特征为血管周围的出血，水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量 30 倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性（视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性）。

6. 在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用

强化降胆固醇治疗预防卒中研究（SPARCL）共纳入 4731 名近 6 个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者，接受阿托伐他汀钙 80 mg 或安慰剂治疗。该研究事后分析显示，阿托伐他汀钙 80 mg 组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组（分别为 55 人[2.3%]和 33 人[1.4%]；HR = 1.68；95% CI：1.09-2.59；p = 0.0168），两组患者致死性出血性卒中发生率相似（阿托伐他汀和安慰剂组分别为 17 人和 18 人），阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率（38 人，1.6%）高于安慰剂组（16 人，0.7%）。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有关（见【不良反应】）。

药理作用

阿托伐他汀钙是 HMG-CoA 还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA 还原醒为一限速酶，该酶将 3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶 A 转化为甲羟戊酸（包括胆固醇在内的固醇的前体）。极低密度脂蛋白（VLDL）在肝脏内生成，其运载甘油三酯和胆固醇，释放到血浆中以进一步输送至周围组织。低密度脂蛋白（LDL）由极低密度脂蛋白（VLDL）转化而来，大多数低密度脂蛋白（LDL）是由肝细胞内和肝外的受体进行分解和代谢。

阿托伐他汀钙通过抑制肝脏内 HMG-CoA 还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加肝脏细胞表面的 LDL.受体以增强 LDL 的摄取和代谢。

阿托伐他汀钙降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀钙导致低密度脂蛋白受体活性显著和持久性增加，进而循环中的低密度脂蛋白颗粒质量发生有益变化。阿托伐他汀钙可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。

药代动力学

药代动力学和药物代谢

吸收：阿托伐他汀钙口服后吸收迅速；1-2 小时内血浆浓度达峰（C_max）。吸收程度随阿托伐他汀钙的剂量成正比例增加。阿托伐他汀钙（母体药物）的绝对生物利用度约为 14% 而 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A （HMG-CoA）还原酶抑制活性的系统生物利用度约为 30%。系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早晨给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（C_max 和 AUC 约 30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低是相同的（见【用法用量】）。

分布：阿托伐他汀钙的平均分布容积约为 381 升。血浆蛋白结合率 ≥ 98%。血液/血浆比约 0.25，提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察，阿托伐他汀钙可能分泌入人乳中（见【禁忌】和【孕妇和哺乳期妇女用药】，“哺乳期妇女”）。

代谢：阿托伐他汀钙广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的抑制作用与阿托伐他汀钙相当。对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的循环抑制活性约 70% 是由活性代谢产物产生。体外研究显示了细胞色素 P450 3A4（CYP 3A4）在阿托伐他汀钙代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀钙的血浆浓度增加相一致（见【注意事项】，【药物相互作用】）。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。

排泄：阿托伐他汀钙及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；但是阿托伐他汀钙似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀钙的人体平均血浆消除半衰期约为 14 小时，但因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀钙对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制活性的半衰期约 20-30 小时。阿托伐他汀钙口服给药后，尿回收率不到给药量的 2%。

特殊人群

老年患者：在健康老年人群（年龄 ≥ 65 岁）中，阿托伐他汀钙的血药浓度较青年人的高（C_max约为 40%，AUC 约为 30%）。临床数据显示，给予任意剂量的阿托伐他汀钙，在老年人群中其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的程度要明显高于青年人（见【注意事项】，“老年用药”）。

儿童：由于体重是阿托伐他汀群体药代动力学模型（在一项 8 周开放性研究中，包括儿童杂合子型家族性高胆固醇血症患者[10 岁至 17 岁，n = 29]使用的数据）中唯一具有显著性的协变量，当按体重进行异速比例调整后，阿托伐他汀在儿童受试者中的表观口服清除率表现与成人受试者相似。

性别：阿托伐他汀钙的血药浓度存在性别差异（就 C_max而言女性比男性高约 20%，就 AUC 而言，女性较男性低 10%）。然而临床应用中，阿托伐他汀钙降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用不存在有临床意义的明显性别差异。

肾功能不全患者：肾脏疾病对阿托伐他汀钙的血药浓度和降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用无影响，因此，肾功能不全的患者无需调整剂量（见【用法用量】）。

血液透析的患者：尽管仍未对终末期肾病的患者进行研究，由于本品与血浆蛋白广泛结合，因此血透并不能显著提高阿托伐他汀钙的清除率。

肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病的患者中，阿托伐他汀钙的血药浓度显著增加；在 Childs-Pugh A 患者中，C_max和 AUC 均增加了 4 倍，而在 Childs-Pugh B 患者 C_max和 AUC 分别增加了 16 倍和 11 倍（见【禁忌】）。

药物相互作用研究

阿托伐他汀是肝脏转运体（0ATP1B1 和 OATP1B3）的底物。阿托伐他汀的代谢产物是 OATP1B1 的底物。阿托伐他汀也是外排转运体 BCRP 的底物，后者可能会限制阿托伐他汀的肠道吸收和胆汁清除率。

阿托伐他汀对接受长期华法林治疗的患者的疑血酶原时间无具有临床意义的影响。

毒理研究

遗传毒性：

阿托伐他汀鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞 HGPRT 突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠给予阿托伐他汀达 175 mg/kg/日（人体暴露量的 15 倍），雌性大鼠给予阿托伐他汀达 225 mg/kg（人体暴露量的 56 倍），未见对生育力的明显影响。10 只大鼠经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/日（为人 80 mg 剂量时 AUC 的 16 倍），共 3 个月，有 2 只大鼠附睾发育不全和无精；30 和 100 mg/kg/日组大鼠睾丸重量显著下降，100 mg/kg/日组附睾重量下降。雄性大鼠在交配前经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/日，共 11 周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，畸形精子增加。犬经口给予阿托伐他汀 10、40、或 120 mg/kg/日，给药 2 年，未见对精液参数或生殖器官组织形态学的明显影响。

妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿托伐他汀达 300 mg/kg/日（按体表面积换算，为 MRHD 的 30 倍），未见胎仔畸形：300 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加以及胎仔体重下降。

妊娠兔在器官形成期经口给予阿托伐他汀达 100 mg/kg/日（按体表面积换算，为 MRHD 的 20 倍），未见胎仔畸形：50 和 100 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加，100 mg/kg/日可见胎仔体重下降。

妊娠大鼠从妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天（高乳）给予阿托伐他汀 20、100、225 mg/kg/日，100 mg/kg/日（按 AUC 计，为 MRHD 的 6 倍）幼仔体重下降至产后 21 天，发育延迟，可见罗特尔综合征：225 mg/kg/日（按 AUC 计，为 MRHD 的 22 倍）幼仔体重下降至产后 91 天，发育延迟，可见听觉惊跳反应、耳魔分离和眼裂。

致癌性：

在大鼠进行的一项 2 年研究中，大鼠经口给药剂量为 10、30、和 100 mg/kg/日，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现 2 个罕见的肿瘤；一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。高剂量 AUC 值约为人体口服最大剂量 80 mg 平均 AUC 的 16 倍。小鼠 2 年致癌性研究，给药剂放 100、200、或 400 mg/kg/日，高剂最组雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加，AUC 约为人体口服剂量 80 mg 平均 AUC 的 6 倍。