立普妥（阿托伐他汀钙片）

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Atorvastatin Calcium Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2007年4月27日|修改日期：2022年8月1日

成份

本品主要成份为阿托伐他汀钙。

化学名称为：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1 H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水合物。

化学结构式：

分子式：(C₃₃H₃₄FN₂O₅)₂Ca·3 H₂O

分子量：1209.42

辅料成份：碳酸钙、微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚山梨酯 80、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、欧巴代白色 YS-1-7040（羟丙甲纤维素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛）、二甲基硅油乳液、小烛树蜡。

规格

（1）10 mg；

（2）20 mg；

（3） 40 mg。

适应症

高胆固醇血症

原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于 Fredrickson 分类法的 IIa 和 IIb 型）患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇（Total cholesterol，TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高、载脂蛋白 B（Apolipoprotein B，Apo B）升高和甘油三酯（Triglycerides，TG）升高。

在纯合子家族性高胆固醇血症（Homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如低密度脂蛋白血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

冠心病

冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。

用法用量

病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。

常用的起始剂量为 10 mg 每日一次。剂量调整时间间隔应为 4 周或更长。本品最大剂量为 80 mg 每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。

原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗

大多数患者服用阿托伐他汀钙 10 mg，每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗 2 周内可见明显疗效，治疗 4 周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。

纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗

对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是 10-80 mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如低密度脂蛋白（LDL）血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。

肾功能不全患者用药剂量

肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。

患者服用环孢素，克拉霉素、伊曲康唑、乐特莫韦或特定蛋白酶抑制剂患者的剂量

在使用环孢素或人免疫缺陷病毒（Human immunoddficiency virus，HIV）蛋白酶抑制剂（替拉那韦 + 利托那韦）或丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）蛋白酶抑制剂（格来瑞韦 + 匹仑司韦）或乐特莫韦与环孢素联合用药治疗的患者中，应避免使用立普妥治疗。在使用洛匹那韦联合利托那韦治疗的人免疫缺陷病毒患者中，使用最低必要剂量的立普妥。对于使用克拉霉素、伊曲康唑、依巴司韦 + 格佐普韦，或使用沙奎那韦联合利托那韦、达芦那韦联合利托那韦、福沙那韦、福沙那韦联合利托那韦或乐特莫韦治疗人免疫缺陷病毒的患者，立普妥的治疗剂量应限于 20 mg 之内，并推荐进行适当的临床评估，以确保使用立普妥的最低必要剂量。在使用人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂奈非那韦或波西普韦的患者中，立普妥的治疗剂量限制于 40 mg 之内（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

禁忌

1. 活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高。

2. 已知对本品中任何成分过敏。

3. 妊娠（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

4. 哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

注意事项

1. 肌病与横纹肌溶解

立普妥可引起肌病（肌肉痛，压痛或无力伴肌酸激酶（CK）高于正常值上限的 10 倍）和横纹肌溶解（伴或不伴继发于肌红蛋白尿的急性肾衰竭）。使用他汀类药物（包括立普妥）后发生横纹肌溶解罕见导致死亡。

肌病的风险因素

肌病的风险因素包括年龄 ≥ 65 岁、未控制的甲状腺功能减退症、肾功能损害、与某些其他药物合并使用和立普妥剂量升高（见【药物相互作用】）。

预防或降低肌病和横纹肌溶解风险的措施

由于细胞色素 P450 酶 3A4（CYP3A4）和/或转运蛋白（例如乳腺癌耐药蛋白【BCRP】、有机阴离子转运多肽【OATP1B1/OATP1B3】和 P 糖蛋白【P-gp】）受到抑制，立普妥暴露量可能因药物相互作用而增加，导致肌病和横纹肌溶解的风险增加。不建议环孢素、吉非罗齐、替拉那韦 + 利托那韦、格来瑞韦 + 匹仑司韦、特拉匹韦与立普妥联合用药。对于使用某些抗病毒、唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素药物的患者，建议调整立普妥剂量（见【用法用量】）。阿托伐他汀与调脂剂量的烟酸（> 1 g/天）、贝特类、秋水仙碱和雷迪帕韦加索非布韦联合给药时，报告了肌病/横纹肌溶解病例。应考虑使用这些药物的获益是否超过肌病和横纹肌溶解的风险增加（见【药物相互作用】）。

在服用立普妥的患者中，不建议同时摄入大量（每日超过 1.2 L）葡萄柚汁（见【药物相互作用】）。

如果发生 CK 水平显著升高或确诊或疑似肌病，则停用立普妥。如果停用立普妥，肌肉症状和 CK 升高可能会消退。如果患者存在急性或严重疾病（例如，脓毒症；休克；重度血容量不足；大手术；创伤；重度代谢、内分泌或电解质紊乱；或不受控制的癫痫），发生继发于横纹肌溶解的肾衰竭风险较高，应暂时停用立普妥。

告知患者在开始或增加立普妥剂量时存在肌病和横纹肌溶解的风险。指导患者及时报告任何不明原因的肌肉痛、压痛或无力，尤其是伴有不适或发热时。

2. 免疫介导的坏死性肌病

偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病（Immune-mediated necrotizing myopalhy， IMNM）（一种自身免疫性肌病）的报告。IMNM 的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高（停用他汀后症状仍然存在）；抗 HMG CoA 还原酶抗体阳性；肌肉活检显示坏死性肌病；应用免疫抑制剂治疗后改善。可能需要进行额外的神经肌肉和血清学检查。可能需要免疫抑制剂治疗。在开始使用不同的他汀类药物之前，应仔细考虑 IMNM 的风险。如果开始使用不同的他汀类药物治疗，应监测 IMNM 的体征和症状。

3. 肝功能异常

同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受立普妥治疗的患者有 0.7% 出现血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高（2 次或 2 次以上超过正常值上限 3 倍）。用药剂量为 10、20、40 和 80 mg 的患者天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）异常的发生率分别为 0.2%、0.2%、 0.6% 和 2.3%。

临床试验中服用立普妥的患者观察到以下结果。1 例患者出现黄疸，其它患者肝功能检查（Liver function tests，LFT）指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药后，天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30 例肝功能检查指标持续升高的患者 18 例在降低立普妥用药剂量的情况下继续治疗。

在开始立普妥治疗前，建议进行肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。在接受他汀类药物治疗（包括阿托伐他汀）患者的上市后报告中，罕见发生致死性或非致死性肝功能衰竭。在使用立普妥治疗的过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。如果没有发现其他可能的病因，不要重新开始立普妥治疗。立普妥应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高禁用本品（详见【禁忌】）。

4. 内分泌功能

有报道显示，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMGCoA）还原酶抑制剂（包括立普妥）的使用与糖化血红蛋白（Glycated haemoglobin A1C，HbA1c）和空腹血清葡萄糖水平升高相关。

他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和（或）性腺类固醇物质的合成。临床研究表明，立普妥不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。

5. 中枢神经系统毒性

在一只给予阿托伐他汀 120 mg/kg/日 3 个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀 280 mg/kg/日 11 周后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重 120 mg 的剂量如按人类最大给药量每日 80 mg 计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下面积（AUC，0-24 小时）的 16 倍。在一项为期 2 年的研究中，观察到 2 只雄性犬（一只给药为 10 mg/kg/日，另一只为 120 mg/kg/日）各出现一次强直性惊厥。在长期给药 2 年，剂量最大达 400 mg/kg/日的小鼠和剂量达 100 mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日 80 mg 计算，这些给药量是人体曲线下面积（0-24）的 6-11 倍（小鼠）和 8-16 倍（大鼠）。

在给予其它他汀类药物时，观察到犬中枢神经系统血管损害，特征为血管周围的出血，水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量 30 倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性（视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性）。

6. 在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用

强化降胆固醇治疗预防卒中研究（SPARCL）共纳入 4731 名近 6 个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者，接受立普妥 80 mg 或安慰剂治疗。该研究事后分析显示，立普妥 80 mg 组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组（分别为 55 人【2.3%】和 33 人【1.4%】；HR = 1.68；95% CI：1.09-2.59；p = 0.0168），两组患者致死性出血性卒中发生率相似（阿托伐他汀和安慰剂组分别为 17 和 18 人），阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率（38 人，1.6%）高于安慰剂组（16 人，0.7%）。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有关（见【不良反应】）。

药理作用

阿托伐他汀是 HMG-CoA 还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA 还原酶为一限速酶，该酶将 3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶 A 转化为甲羟戊酸（包括胆固醇在内的固醇的前体）。极低密度脂蛋白（VLDL）在肝脏内生成，其运载甘油三酯和胆固醇，释放到血浆中以进一步输送至周围组织。低密度脂蛋白（LDL）由极低密度脂蛋白（VLDL）转化而来，大多数低密度脂蛋白（LDL）是由肝细胞内和肝外的受体进行分解和代谢。

阿托伐他汀通过抑制肝脏内 HMG-CoA 还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加肝脏细胞表面的 LDL 受体以增强 LDL 的摄取和代谢。

阿托伐他汀降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀导致低密度脂蛋白受体活性显著和持久性增加，进而循环中的低密度脂蛋白颗粒质量发生有益变化。阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。

药代动力学

药代动力学和药物代谢

吸收： 立普妥口服后吸收迅速，1-2 小时内血浆浓度达峰（C_max）。吸收程度随立普妥的剂量成正比例增加。立普妥（母体药物）的绝对生物利用度约为 14% 而 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制活性的系统生物利用度约为 30%。系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早晨给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（C_max和 AUC 约 30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低是相同的（见【用法用量】）。

分布：立普妥的平均分布容积约为 381L。血浆蛋白结合率 ≥ 98%。血液/血浆比约 0.25，提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察，立普妥可能分泌入人乳中（【禁忌】和【孕妇和哺乳期妇女用药】）。

代谢：立普妥广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种β氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的抑制作用与立普妥相当。对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的循环抑制活性约 70% 是由活性代谢产物产生.。体外研究显示了细胞色素 P450 3A4（CYP 3A4）在立普妥代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内立普妥的血浆浓度增加相一致（见【注意事项】，【药物相互作用】）。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。

排泄：立普妥及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；但是立普妥似无明显的肝肠再循环。立普妥的人体平均血浆消除半衰期约为 14 小时，但因其活性代谢产物的作用，立普妥对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制活性的半衰期约 20-30 小时。立普妥口服给药后，尿回收率不到给药量的 2%。

特殊人群

老年患者：在健康老年人群（年龄 ≥ 65 岁）中，立普妥的血药浓度较青年人的高（C_max约为 40%，AUC 约为 30%）。临床数据显示，给予任意剂量的立普妥，在老年人群中其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的程度要明显高于青年人（见【注意事项】）。

儿童：由于体重是阿托伐他汀群体药代动力学模型（在一项 8 周开放性研究中，包括儿童杂合子型家族性高胆固醇血症患者【10 岁至 17 岁，n = 29】使用的数据）中唯一具有显著性的协变量，当按体重进行异速比例调整后，阿托伐他汀在儿童受试者中的表观口服清除率表现与成人受试者相似。

性别：立普妥的血药浓度存在性别差异（就 C_max而言女性比男性高约 20%，就 AUC 而言，女性较男性低 10%）。然而临床应用中，立普妥降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用不存在有临床意义的明显性别差异。

肾功能不全患者：肾脏疾病对立普妥的血药浓度和降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用无影响，因此，肾功能不全的患者无需调整剂量（见【用法用量】）。

血液透析的患者：尽管仍未对终末期肾病的患者进行研究，由于本品与血浆蛋白广泛结合，因此血透并不能显著提高立普妥的清除率。

肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病的患者中，立普妥的血药浓度显著增加；在 Childs-PughA 患者中，C_max和 AUC 均增加了 4 倍，而在 Childs-Pugh B 患者 C_max和 AUC 分别增加了 16 倍和 11 倍（见【禁忌】）。

药物相互作用研究

阿托伐他汀是肝脏转运体（OATP1B1 和 OATP1B3）的底物。阿托伐他汀的代谢产物是 OATP1B1 的底物。阿托伐他汀也是外排转运体 BCRP 的底物，后者可能会限制阿托伐他汀的肠道吸收和胆汁清除率。

立普妥对接受长期华法林治疗的患者的凝血酶原时间无具有临床意义的影响。

临床试验

1. 心血管疾病的预防

英国的盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究（ASCOT）评估了立普妥对致死和非致死性冠心病的疗效。入选了 10305 名年龄为 40-80 岁（平均 63 岁）的高血压患者，既往没有心肌梗死病史，总胆固醇（TC）水平 ≤ 251 mg/dL（6.5 mmol/L）。此外，所有患者至少有下列心血管危险因素中的 3 项：男性（81.1%），年龄 ≥ 55 岁（84.5%），吸烟（33.2%），糖尿病（24.3%），直系亲属有冠心病史（26%），总胆固醇（TC）/高密度脂蛋白比值大于 6 （14.3%），外周血管疾病（5.1%），左心室肥厚（14.4%），脑血管病史（9.8%），特异的心电图异常（14.3%），蛋白尿/白蛋白尿（62.4%）。在这项双盲、安慰剂对照研究中，患者均接受抗高血压治疗（非糖尿病患者目标血压低于 140/90 mmHg，糖尿病患者目标血压低于 130/80 mmHg）并且随机分配接受立普妥 10 mg/日（n = 5168）或安慰剂（n = 5137）的治疗，使用适当的协变量调整的方法调整已入选患者的 9 个基线特征分布以减少这些特征在组间的不平衡。患者随访中位值年限是 3.3 年。

立普妥 10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。

立普妥显著降低冠脉事件【致死性冠心病（安慰剂组 46 个事件，立普妥组 40 个事件）或非致死性心肌梗死（安慰剂组 108 个事件，立普妥组 60 个事件）】的发生率，相对危险降低 36%【（立普妥组发生率 1.9%，安慰剂组为 3.0%），p = 0.0005 （见图 1）】。无论年龄，吸烟状况，肥胖或是否存在肾功能异常，危险降低都是一致的。无论基线低密度脂蛋白（LDL）水平如何，均可见立普妥的这一作用。由于事件数目较少，女性的结果不确定。

立普妥也显著降低血管重建术的相对危险达 42%（立普妥组发生率是 1.4%，安慰剂组是 2.5%）。虽然致死性和非致死性卒中的降低没有达到预定的显著水平（p = 0.01），但是观察到相对危险降低 26% 的良好趋势（立普妥组发生率是 1.7%，安慰剂组是 2.3%）。两个治疗组间心血管病死亡（p = 0.51）和非心血管病死亡（p = 0.17）没有显著差异。

阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）评估了立普妥对心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）终点的作用。入选 2838 名（94% 是白人，68% 为男性），年龄为 40-75 岁的以 WHO 标准诊断为 2 型糖尿病的患者，无心血管疾病病史，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） ≤ 160 mg/dL，甘油三酯（TG） ≤ 600 mg/dL。除了糖尿病，所有患者至少有下列危险因素中的一项：正在吸烟（23%），高血压（80%），视网膜病（30%），微量白蛋白尿（9%）或大量白蛋白尿（3%）。本研究未入选血液透析的患者。在这项多中心，安慰剂对照，双盲临床研究中，患者按 1：1 比率随机接受立普妥 10 mg/日（n = 1429）或者安慰剂治疗（n = 1411），随访中位值年限为 3.9 年。主要终点是任何主要心血管事件的发生：心肌梗死，急性冠心病死亡，不稳定型心绞痛，冠脉血运重建或卒中。主要分析是主要终点第一次发生的时间。

患者的基线特征是：平均年龄 62 岁，平均糖化血红蛋白 7.7%；中位值低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）120 mg/dL；中位值总胆固醇（TC）207 mg/dL；中位值甘油三酯（TG）151 mg/dL；中位值高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）52 mg/dL。

立普妥 10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。

立普妥显著降低主要心血管事件（主要终点事件）的发生率（立普妥组 83 个事件，安慰剂组 127 个事件），相对危险降低 37%，风险比 0.63，95% 可信区间（0.48，0.83）（p = 0.001）（见图 2）。年龄，性别或基线血脂水平均未影响立普妥的作用。

立普妥显著降低卒中风险达 48%（立普妥组 21 个事件 vs 安慰剂组 39 个事件），HR 0.52，95% CI（0.31，0.89）（p = 0.016），心肌梗死的风险率下降了 42% （立普妥组 38 个事件 vs 安慰剂组 64 个事件），HR 0.58，95%CI（0.39，0.86）（p = 0.007）。两组间心绞痛、血运重建术和急性冠心病死亡无显著差异。

立普妥组有 61 人死亡，而安慰剂组 82 人死亡，（HR 0.73，p = 0.059）。

在治疗新目标研究（TNT）中，评估立普妥 80 mg/日和 10 mg/日对降低心血管事件的作用，入选了 10001 名（94% 白人，81% 男性，38% ≥ 65 岁）有临床证据的冠心病患者，且全部经过 8 周应用立普妥 10 mg/日的开放导入期治疗后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平达到小于 130 mg/dL。患者随机接受立普妥 10 mg/或 80 mg/日治疗，随访中位值年限为 4.9 年。主要终点是下列任何主要心血管事件（Main cardiovascular events，MCVE）的首次发生时间：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏，致死性和非致死性卒中。治疗 12 周后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），总胆固醇（TC），甘油三酯（TG），非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）平均水平在立普妥 80 mg/日治疗组分别为 73，145，128，98 和 47 mg/dL，立普妥 10 mg/日治疗组分别为 99， 177，152，129 和 48 mg/dL。

立普妥 80 mg/日显著降低主要心血管事件发生率（80 mg/日组 434 个事件，10 mg/日组 548 个事件），相对危险降低 22%，风险比 0.78，95% 可信区间（0.69，0.89），p = 0.0002（见图 3 和表 5）。总体危险降低在不同年龄（<65， ≥ 65）或性别是一致的。

在主要有效性终点包含的事件中，立普妥 80 mg/日治疗显著降低非致死性、非血管操作相关的心肌梗死及致死性和非致死性卒中的发生率，但没有降低冠心病死亡或心脏骤停复苏的发生率（表 5）。预定的次要终点中，立普妥 80 mg/日治疗显著降低冠脉血运重建术、心绞痛和因心力衰竭住院的发生率，但没有降低周围血管疾病的发生率。因充血性心力衰竭住院发生率的降低只在既往有充血性心力衰竭病史的 8% 患者中观察到。

两个治疗组的全因死亡率没有显著差异（表 5）。立普妥 80 mg 治疗组发生心血管死亡，包括冠心病死亡和致死性卒中的患者在数字上少于立普妥 10 mg 治疗组。立普妥 80 mg 治疗组发生非心血管死亡的患者在数字上大于立普妥 10 mg 治疗组。

在强化降脂进一步减少临床终点研究（IDEAL）中，8888 名 80 岁以下有冠心病病史的患者立普妥 80 mg/日治疗与辛伐他汀 20 至 40 mg/日治疗相比，评估是否能降低心血管危险。患者主要是男性（81%），白人（99%），平均年龄 61.7 岁，随机时平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是 121.5 mg/dL；76% 使用他汀治疗。在这项前瞻、随机、开放、盲终点（Blinded endpoint，PROBE）研究中无导入期，患者随访中位值年限是 4.8 年。治疗 12 周后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），总胆固醇（TC），甘油三酯（TG），高密度脂蛋白和非高密度脂蛋白胆固醇（Non-high-density lipoprotein cholesterol，Non-HDL-C）平均水平在立普妥 80 mg/日治疗组分别为 78，145，115，45 和 100 mg/dL，辛伐他汀每日 20-40 mg 治疗组分别为 105， 179， 142， 47 和 132 mg/dL。

两个治疗组主要终点，即首次主要冠脉事件发生率（致死性冠心病，非致死性心肌梗死和心脏骤停复苏）没有显著差异：立普妥 80 mg/日治疗组为 411（9.3%），辛伐他汀 20-40 mg/日治疗组为 463（10.4%），风险比 0.89， 95% 可信区间（ 0.78，1.01），p = 0.07。

两个治疗组全因死亡率没有显著差异：立普妥 80 mg/日治疗组为 366（8.2%），辛伐他汀 20-40 mg/日治疗组为 374（8.4%）。立普妥 80 mg/日治疗组和辛伐他汀 20-40 mg/日治疗组发生心血管或非心血管死亡的患者比例是类似的。

2. 高胆固醇血症及混合性高脂血症

立普妥降低高胆固醇血症（杂合子家族性或非家族性）和混合型高脂血症（Fredrickson IIa 和 IIb 型）患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、载脂蛋白 B（Apo B）和甘油三酯（TG），并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。在两周内可见疗效，通常在治疗 4 周内达到最大疗效，长期治疗可维持疗效。

立普妥在各种高胆固醇血症的患者群，无论是否伴高甘油三酯（TG）血症，男性和女性及老年人均有效。在两项针对高胆固醇血症患者的多中心、安慰剂对照、观察剂量-效应的的研究中，单一剂量的立普妥给药 6 周显著降低总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白 B（Apo B）和甘油三酯（TG）（汇总结果见表 6）。

来自 24 项Fredrickson IIa 和 IIb 型高脂蛋白血症患者对照研究的汇总数据表明，与基线相比，立普妥 10、20、40 和 80 mg 治疗对高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的中位值（第 25 和第 75 个百分位数）百分比变化分别是 6.4 （-1.4、14）， 8.7（0、17），7.8（0、16），和 5.1（-2.7、15）。此外，汇总数据分析显示总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），甘油三酯（TG），总胆固醇（TC）/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）也一致地显著降低。

在三项多中心、双盲高脂血症患者的研究中，对立普妥和其它他汀进行了比较。随机后，患者接受 16 周的立普妥 10 mg/日治疗或固定剂量的对照药治疗（表 7）。

3. 高甘油三酯血症

在几项涉及 64 例单纯高甘油三酯血症患者（Fredrickson IV 型）的临床研究中，立普妥的疗效如下表。立普妥治疗的患者的甘油三酯基线水平为中值 565（最低值-最高值：267-1502）（mg/dL）。

4. β脂蛋白异常血症

立普妥对 16 例β脂蛋白异常血症的（Fredrickson III 型）患者（基因型：14 例载脂蛋白 E2/E2（apoE2/E2）和 2 例载脂蛋白 E3/E2（apoE3/E2））的开放交叉研究结果见下表：

5. 纯合子家族性高胆固醇血症

在一项没有对照组的研究中，29 名年龄 6 至 37 岁的纯合子型家族性高胆固醇血症患者接受立普妥每日最大剂量 20 至 80 mg 的治疗。在这项研究中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）平均降低 18%。25 名患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低的平均效应达 20% （范围为 7% 至 53%，中位值为 24%）；剩余的 4 名患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增加 7% 至 24%。29 名患者中有 5 名低密度脂蛋白（LDL）受体功能缺失。在这 5 名患者中，2 名有门静脉与腔静脉分流的患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低不显著。剩余 3 名受体阴性的患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）平均降低 22%。

在对包括 8 名儿童在内的纯合子型家族性高胆固醇血症患者进行的非对照研究中，评价了每天服用阿托伐他汀 80 mg 持续 1 年的临床疗效。

6. 杂合子家族性高脂血症儿童患者

在一项起始为双盲、安慰剂对照，之后为开放期的研究中，187 名年龄在 10-17 岁（平均年龄 14.1 岁）的杂合子型家族性高胆固醇血症或重度高胆固醇血症的男孩和初潮后的女孩随机接受立普妥（n = 140）或安慰剂（n = 47）治疗 26 周，然后所有患者接受立普妥治疗 26 周。入选标准包括（1）基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平 ≥ 190 mg/dL 或（2）基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平 ≥ 160 mg/dL 和家族性高胆固醇血症阳性家族史或在一级或二级亲属中有确诊的早发冠心病阳性家族史。立普妥组的基线平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）数值为 218.6 mg/dL（范围：138.5-385.0 mg/dL），安慰剂对照组为 230.0 mg/dL（范围：160.0-324.5 mg/dL）。立普妥的剂量（每日一次）第一个 4 周是 10 mg，如果低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平大于 130 mg/dL 则调整至 20 mg。4 周后在双盲治疗期立普妥组需要递增至 20 mg 的患者数为 78（55.7%）名。

在 26 周的双盲治疗期，立普妥显著降低血浆总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），甘油三酯（TG）和载脂蛋白 B（Apo B）水平（见表 10）。

在 26 周的双盲期，立普妥组平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到 130.7 mg/dL（70.0-242.0 mg/dL）而安慰剂组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为 228.5 mg/dL（152.0-385.0 mg/dL）。

一项纳入 163 名杂合子型家族性高胆固醇血症患者（10 岁至 15 岁，82 名男孩，81 名女孩）的为期三年的开放性非对照试验也对阿托伐他汀进行了研究。所有患者均具有经遗传分析证实（如果尚未得到家族史证实）的杂合子型家族性高胆固醇血症临床诊断。大约有 98% 为高加索人，不到 1% 为黑人或亚洲人。基线时的平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为 232 mg/dL。阿托伐他汀的起始剂量为 10 mg，每日一次，之后调整剂量以达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<130 mg/dL 的目标。试验的各年龄组中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相对于基线的下降基本一致，并且与成人和儿童安慰剂对照试验中的既往临床研究基本一致。

阿托伐他汀剂量在 20 mg 以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行，阿托伐他汀用于儿童时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。

毒理研究

遗传毒性：

阿托伐他汀鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞 HGPRT 突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠给予阿托伐他汀达 175 mg/kg/日（人体暴露量的 15 倍），雌性大鼠给予阿托伐他汀达 225 mg/kg（人体暴露量的 56 倍），未见对生育力的明显影响。10 只大鼠经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/日（为人 80 mg 剂量时 AUC 的 16 倍），共 3 个月，有 2 只大鼠附睾发育不全和无精；30 和 100 mg/kg/日组大鼠睾丸重量显著下降，100 mg/kg/日组附睾重量下降。雄性大鼠在交配前经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/日，共 11 周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，畸形精子增加。犬经口给予阿托伐他汀 10、40、或 120 mg/kg/日，给药 2 年，未见对精液参数或生殖器官组织形态学的明显影响。

妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿托伐他汀达 300 mg/kg/日（按体表面积换算，为 MRHD 的 30 倍），未见胎仔畸形；300 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加以及胎仔体重下降。

妊娠兔在器官形成期经口给予阿托伐他汀达 100 mg/kg/日（按体表面积换算，为 MRHD 的 20 倍），未见胎仔畸形；50 和 100 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加，100 mg/kg/日可见胎仔体重下降。

妊娠大鼠从妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天（离乳）给予阿托伐他汀 20、100、225 mg/kg/日，100 mg/kg/日（按 AUC 计，为 MRHD 的 6 倍）幼仔体重下降至产后 21 天，发育延迟，可见罗特尔综合征；225 mg/kg/日（按 AUC 计，为 MRHD 的 22 倍）幼仔体重下降至产后 91 天，发育延迟，可见听觉惊跳反应、耳廓分离和眼裂。

致癌性：

在大鼠进行的一项 2 年研究中，大鼠经口给药剂量为 10、30、和 100 mg/kg/日，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现 2 个罕见的肿瘤：一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。高剂量 AUC 值约为人体口服最大剂量 80 mg 平均 AUC 的 16 倍。小鼠 2 年致癌性研究，给药剂量 100、200、或 400 mg/kg/日，高剂量组雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加，AUC 约为人体口服剂量 80 mg 平均 AUC 的 6 倍。