盐酸伐地那非片（爱悦达）

药品说明书10个月前发布破局三板斧

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Vardenafil Hydrochloride Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2020年7月21日

本品规格为10mg及20mg，不适用于使用剂量为5mg的患者。本品不能够掰开服用。

成份

活性成份：盐酸伐地那非

化学名称：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3 H-咪唑[5,1- f]-[1,2,4]三联氮-4-酮单盐酸盐三水合物

化学结构式：

盐酸伐地那非片（爱悦达）

分子式：C₂₃H₃₂N₆O₄S·HCl·3H2O

分子量：579.1

规格

按 C23H32N6O4 S 计（1）10 mg（2）20mg

适应症

治疗男性阴茎勃起功能障碍。

用法用量

用法：口服

推荐剂量：

推荐开始剂量为 10 mg，在性交之前大约 25~60 分钟服用。在临床试验中，性交前 4~5 小时服用，仍显示药效。最大推荐剂量使用频率为一日一次。伐地那非和食物同服或单独服用均可。需要性刺激作为本能的反应进行治疗。

剂量范围：

根据药效和耐受性，剂量可以增加到 20 mg 或减少到 5 mg。最大推荐剂量是每日 20 mg。

肝功能损害：

轻度肝功能损害的患者（Child-PughA）不需调整剂量；中度肝功能损害患者（Child-PughB），由于伐地那非的清除率减少，建议起始剂量为 5 mg，随后根据耐受性和药效逐渐增加到 10 mg；重度肝功能损害患者（Child-PughC）的伐地那非的药代动力学研究尚未进行。

肾功能损害：

轻度、中度或重度肾功能损害的患者均无需进行剂量调整。透析患者的伐地那非药代动力学研究尚未进行。

合并用药：

某些患者同时服用伐地那非和α-受体阻滞剂可能导致症状性低血压。只有当患者接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定时，才能合并用药。对于接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定的患者，应用伐地那非的剂量应为最低推荐起始剂量 5 mg，并可在任意时间服用坦索罗辛。当伐地那非与其它α-受体阻滞剂合并用药时，应有一定的服药间歇。对于已服用最佳剂量伐地那非的患者，应用α-受体阻滞剂应从最低剂量开始。对于服用 PDE5 抑制剂（包括伐地那非）的患者，α-受体阻滞剂剂量的增加可能会引起患者血压进一步下降。

服用某些 CYP3A4 抑制剂的患者可能需调整伐地那非的剂量（例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦和红霉素）。

同时使用红霉素时，伐地那非的最大剂量不超过 5 mg。

服用酮康唑、伊曲康唑时，伐地那非的最大剂量不得超过 5 mg。当酮康唑、伊曲康唑的剂量超过 200 mg 时，不能服用伐地那非。

避免同时服用强效 CYP3A4 抑制剂茚地那韦和利托那韦。

禁忌

对本品中任何成份过敏者禁用。

与 PDE 抑制剂在 NO/cGMP 通路的作用机制相同，PDE5 抑制剂可能增强硝酸盐类药物的降压效果。因此，服用硝酸盐类或一氧化氮供体治疗的患者禁止同时使用伐地那非。（参见【药物相互作用】）

禁止与 HIV 蛋白激酶抑制剂茚地那韦或利托那韦和伐地那非同时使用，因为它们是强效 CYP3A4 抑制剂。（参见【用法用量】和【药物相互作用】）

伐地那非禁用于由于非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）失去视力的患者，不论该症状与先前暴露碱性磷质酶 5（PDE5）抑制剂是否相关。

治疗勃起功能障碍的药物一般不应用于不适宜进行性活动的男性（如严重的心血管功能障碍的患者：如不稳定型心绞痛或重度心衰）

对以下患者伐地那非的安全性中未作研究，除非有进一步的资料，伐地那非禁用于：

重度肝功能损害患者（Child-PughC），

需透析的晚期肾病，

低血压（血压 < 90/50 mmHg）,

近期卒中史或心梗史（在 6 个月中），

不稳定型心绞痛，家族退行性眼部疾病如色素性视网膜炎。

对 75 岁以上老年患者，禁止同时使用强 P450（CYP）3A4 抑制剂（酮康唑和伊曲康唑（口服剂型））。

包括伐地那非在内的 PDE-5 抑制剂禁止与鸟苷酸环化酶刺激剂（如利奥西呱）联合使用，其原因是可能导致症状性低血压。

注意事项

由于性活动伴有一定程度的心脏危险性，故医生对患者勃起障碍采取任何治疗之前，应首先考虑其心血管状况。伐地那非的扩血管特性可能导致血压暂时性的轻度降低。伴左心室流出障碍的患者，如主动脉狭窄和特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄，可对扩血管药物敏感，包括 PDE5 抑制剂。

对于阴茎具有解剖畸形（如：成角，海绵体纤维化，Peyronie’s 病），或者阴茎勃起无法消退（如：镰状细胞病，多发性骨髓瘤和白血病）的患者，治疗其勃起障碍时需谨慎用药。

联合使用其它治疗勃起障碍方法时，伐地那非的安全性和疗效尚未研究，因此不推荐联合使用。

对于下列情况的患者，伐地那非的安全性尚未研究，因此不推荐使用伐地那非：严重肝功能损害，需透析的终末期肾病，低血压（静息收缩压 < 90 mmHg），近期患有脑卒中或心肌梗死（6 个月内），不稳定型心绞痛，家族退行性眼部疾病如色素性视网膜炎。

对 QT 间期的影响

对于存在潜在心血管问题而不推荐进行性交的患者，通常不能使用治疗勃起障碍的药物。

一项 59 例健康男性受试者服用伐地那非对 QT 间期影响的研究表明，治疗剂量（10 mg）和超剂量（80 mg）的伐地那非导致 QTc 间期的延长。一项上市后的研究表明，当伐地那非和另一种影响 QT 间期的药物合用时，与各药单独使用相比，对 QT 间期的影响具有累积作用（参见“药理作用”）。因此，对于具有 QT 间期延长病史或服用延长 QT 间期药物的患者，在临床应用伐地那非时需考虑到这点。先天性 QT 间期延长的患者或服用 IA 类（如奎尼丁，普鲁卡因胺）或 III 类（如胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药物的患者应避免服用伐地那非。

对视觉的影响

曾有报道短暂的失明及非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）与服用 PDE5 抑制剂，包括盐酸伐地那非片有关。

对观察性数据的分析显示 ED 患者服用如伐地那非、他达拉非及西地那非等 PDE5 抑制剂后，出现急性 NAION 的风险增加（参见【不良反应】）。由于这一风险可能与服用盐酸伐地那非片的所有患者相关，应建议患者在出现突然失明的情况下停止服用盐酸伐地那非片，并立即找医生诊治（参见【不良反应】）。

与 CYP3A4 抑制剂合并用药

合并使用中效或强效 CYP3A4 抑制剂酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、茚地那韦、利托那韦将显著提高伐地那非的血药浓度。

同时使用酮康唑、伊曲康唑时，伐地那非的最大剂量不得超过 5 mg。而且，酮康唑、伊曲康唑使用量超过 200 mg 时禁止服用伐地那非（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。

同时使用红霉素或克拉霉素时，伐地那非的最大剂量不得超过 5 mg。

禁止伐地那非同时服用超强效 CYP3A4 抑制剂茚地那韦和利托那韦（参见【用法用量】、【禁忌】和【药物相互作用】）。

与α-受体阻滞剂合并用药

只有当患者接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定时，才能合并用药（参见【药物相互作用】）。对于接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定的患者，应用伐地那非的剂量应为最低推荐起始剂量 5 mg。

可在任意时间服用伐地那非和坦索罗辛或阿夫唑嗪。当伐地那非与其它α-受体阻滞剂合并用药时，应有一定的服药间歇（参见【药物相互作用】）。

对于已服用最佳剂量伐地那非的患者，应用α-受体阻滞剂应从最低剂量开始。对于服用 PDE5 抑制剂（包括伐地那非）的患者，α-受体阻滞剂剂量的逐步增加可能会引起患者血压进一步下降。

对出血的影响

伐地那非未应用于患有出血异常或消化性溃疡活动期的患者，因此只有在进行谨慎的获益-风险评估后才能使用。

伐地那非单独使用或与阿司匹林联合时，对出血时间没有影响。

人血小板体外试验表明，单独使用伐地那非不会抑制多种血小板因子诱导的血小板凝集。超剂量治疗时，观察到伐地那非轻微地增强硝普钠、一氧化氮供体的抗凝作用，呈浓度依赖性。

伐地那非合用肝素对大鼠的出血时间无影响，但其相互作用未在人体中进行研究。

对驾驶和操作机器能力的影响：

驾驶和操作机器之前，患者应考虑到自身对伐地那非的反应。

药理作用

阴茎勃起是涉及阴茎海绵体及其相关小动脉血管平滑肌松弛的血流动力学过程。在性刺激过程中，阴茎海绵体内的神经元末梢和内皮细胞释放一氧化氮（NO），NO 激活平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，使细胞内环鸟苷酸（cGMP）水平增加，最终导致平滑肌松弛，增加阴茎内的血流量。cGMP 的组织浓度受到通过鸟苷酸环化酶的合成速率和通过磷酸二酯酶（PDEs）降解 cGMP 速率共同调节。

cGMP 特异性磷酸二酯酶 5（PDE5）是存在于人体阴茎海绵体上最主要的 PDE。伐地那非通过抑制 PDE5 活性增加 cGMP 含量从而增强男性勃起功能。由于局部 NO 的释放需要性刺激诱导，因此，在无性刺激时，PDE5 抑制剂无法改善勃起功能。

体外试验结果显示，伐地那非是一种选择性的 PDE5 抑制剂，其对 PDE5 的抑制作用远远高于其对其他 PDE 的作用（高于 PDE6 的 15 倍，PDE1 的 130 倍，PDE11 的 300 倍，PDE2，3，4，7，8，9，10 的 1000 倍）

毒理研究

遗传毒性：

体外 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞正向突变试验、体外染色体畸变试验及小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雌雄大鼠分别在交配前 14 天至妊娠期第 7 天和交配前 4 周连续给药，在剂量高达 100 mg/kg/day 时对生育力未见明显影响。在类似的大鼠 1 个月毒性试验中，同剂量下（100 mg/kg）伐地那非游离药物体内暴露量（AUC）高于人临床人最大推荐剂量（MRHD）的 200 倍。

妊娠大鼠和家兔在器官形成期给予伐地那非高达 18 mg/kg/day 时未见致畸性以及胚胎或胎仔毒性。在该剂量下伐地那非游离药物以及其主要代谢产物的 AUC 约为人 MRHD20 mg 的 100 倍（大鼠）和 29 倍（兔）。

在大鼠围产期毒性试验中，大鼠母体毒性的 NOAEL 剂量为 8 mg/kg/day。当大鼠暴露于伐地那非 1 和 8 mg/kg 时可见子代发育滞后，但未见母体效应，分析原因为血管扩张和/或药物分泌入乳汁。大鼠在 60 mg/kg/day 剂量下，活胎数减少。基于大鼠围产期毒性试验结果，子代发育毒性 NOAEL 剂量小于 1 mg/kg/day，在该剂量下大鼠体内伐地那非游离药物以及其主要代谢产物的 AUC 约相当于人 MRHD20 mg 暴露量。

致癌性：

大鼠和小鼠连续 24 个月给药未见致癌性。在致癌性试验中雄性和雌性大鼠体内伐地那非游离药物以及其主要代谢产物的 AUC 约为人 MRHD20 mg 的 400 倍和 170 倍，雄性和雌性小鼠体内药物暴露量约为人 MRHD 的 21 倍和 37 倍。

药代动力学

吸收：

伐地那非口服给药后迅速吸收，禁食状态下最快 15 分钟达到最大血药浓度（Cmax），达峰时间（Tmax）90% 为 30~120 分钟（平均为 60 分钟）。

由于显著的首过效应，口服伐地那非的平均绝对生物利用度大约是 15%。

在推荐剂量 5~20 mg 范围内，口服伐地那非后，AUC（药物浓度-时间曲线下面积）和 Cmax 的增加几乎与剂量增加成正比。

伐地那非与高脂饮食（脂含量 57%）同时摄入时，伐地那非的吸收率降低，Tmax 延长 60 分钟，Cmax 值平均降低 20%，但 AUC 不受影响。伐地那非与普通饮食（脂含量 30%）同时摄入时，其药代动力学参数（Cmax，Tmax 和 AUC）不受影响。

因此，伐地那非和食物同服或单独服用均可。

分布：

伐地那非达到稳态时平均分布容积为 208L，表明分布于组织中。

伐地那非及其主要活性代谢物 M1 与人血浆蛋白高度结合（约为 95%），这种结合和药物总浓度无关且可逆。

健康志愿者服用伐地那非 90 分钟后精液中药物浓度不超过服用剂量的 0.00012%。

代谢：

伐地那非主要通过肝脏酶系 CYP3A4 型代谢，小部分通过 CYP3A5 和 CYP2C9 同工酶代谢。

人体内主要循环代谢产物 M1 的消除半衰期大约为 3-5 小时，与原形药相似。

M1 来自伐地那非的哌嗪部分的脱乙基化，然后 M1 继续代谢。

血浆中非葡萄糖醛酸苷的 M1 约占原形药成分的 26%。代谢物 M1 具有与伐地那非相似的磷酸二酯酶选择性，在体外试验中，M1 抑制 PDE5 的作用约为伐地那非的 28%，占药效的 7%。

排泄：

伐地那非在体内的总清除率为 56L/h，其终末半衰期为 4~5 小时。

口服用药后，伐地那非以代谢物的形式排泄，大部分通过粪便排泄（91~95%），小部分通过尿液排泄（2~6%）。

特殊人群药代动力学：

老年患者（ ≥ 65 岁）：

老年健康志愿者的伐地那非肝脏清除率和中青年志愿者（ ≤ 45 岁）相比降低。服用伐地那非的老年男性的 AUC 平均高于青年男性 52%，此在临床试验的变异范围内。

安慰剂对照临床试验中，老年人和青年人的伐地那非安全性和有效性无差异。

肝功能损害患者：

轻度到中度肝功能损害患者（Child-PughA 和 B）伐地那非的清除率降低与肝功能损害的程度成正比。

与健康对照相比，轻度肝功能损害患者（Child-PughA）伐地那非的 AUC 增加 17%（1.2 倍），Cmax 增加 22%。

中度肝功能损害患者（Child-PughB）伐地那非的 AUC 增加 160%（2.6 倍），Cmax 增加 130%（2.3 倍）。

重度肝功能损害（Child-PughC）患者，伐地那非的药代动力学尚未研究。

肾功能损害患者：

轻度（肌酐清除率 CLcr：50~80 ml/min）、中度（CLcr：30~50 ml/min）的肾功能损害患者，伐地那非药代动力学与肾功能正常对照组相似。重度肾功能损害志愿者（CLcr<30 ml/min）和无肾功能损害志愿者相比平均 AUC 增加 21%，平均 Cmax 降低 23%。肌酐清除率（CLcr）与伐地那非的血浆暴露（AUC 和 Cmax）无明显的相关性。

对于需要透析治疗的肾功能损害患者，伐地那非的药代动力学研究尚未进行。